Una dieta ricca di prodotti lattiero-caseari è promossa per ridurre la probabilità di fratture osteoporotiche. Il latte contiene 18 di 22 sostanze nutritive essenziali, tra cui calcio, fosforo e vitamina D di particolare importanza per lo scheletro. L’assorbimento intestinale di questi nutrienti è potenziato dalla capacità enzimatica di digerire il lattosio in D-glucosio e D-galattosio mediante la mutazione nel gene della lattasi, una variante comune in quelli con antenati del nord Europa. 1 2 È stato suggerito un consumo di latticini corrispondenti a tre o quattro bicchieri di latte al giorno per risparmiare almeno il 20% dei costi sanitari legati all’osteoporosi. 3 Tuttavia:
Un’elevata assunzione di latte potrebbe avere effetti indesiderati, poiché il latte è la principale fonte alimentare di D-galattosio. L’evidenza sperimentale in diverse specie animali indica che l’esposizione cronica a D-galattosio è deleterio per la salute e l’aggiunta di D-galattosio mediante iniezioni o nella dieta è un modello animale stabilito di invecchiamento. 4 5 6 7 Anche una bassa dose di D-galattosio induce cambiamenti che assomigliano all’invecchiamento naturale negli animali, tra cui una durata ridotta dovuta a danno da stress ossidativo, infiammazione cronica, neurodegenerazione, diminuzione della risposta immunitaria e alterazioni trascrizionali geniche. 5 7 Una dose sottocutanea di 100 mg / kg di D-galattosio accelera la senescenza nei topi. 5Questo è equivalente a 6-10 g nell’uomo, corrispondente a 1-2 bicchieri di latte. A base di una concentrazione di lattosio nel latte vaccino di circa il 5%, un bicchiere di latte contiene circa 5 g di D-galattosio. L’aumento dello stress ossidativo con l’invecchiamento e l’infiammazione cronica di basso grado non è solo un meccanismo patogenetico delle malattie cardiovascolari e del cancro nell’uomo 8 9 ma anche un meccanismo di perdita ossea correlata all’età e sarcopenia. 9 10 L’elevata quantità di lattosio e, quindi, il D-galattosio nel latte con influenze teoriche su processi come lo stress ossidativo e l’infiammazione, rende le raccomandazioni per aumentare l’assunzione di latte per la prevenzione delle fratture una contraddizione concepibile.
A causa dell’alto contenuto di lattosio nel latte, abbiamo ipotizzato che un elevato consumo di latte possa aumentare lo stress ossidativo, che a sua volta influisce sul rischio di mortalità e frattura. Meta-analisi di studi di coorte per l’associazione tra l’assunzione di latte e latte in relazione alla mortalità 11 e fratture 12 13 non hanno mostrato alcun modello chiaro di rischio, e mancano prove da studi randomizzati. Separare l’assunzione di latte dal consumo di altri prodotti caseari può essere importante poiché è prevista un’induzione meno pronunciata dello stress ossidativo e dell’infiammazione nell’uomo con formaggio e prodotti caseari fermentati (ad esempio latte inacidito e yogurt) a causa del loro contenuto di lattosio e galattosio esistente, 14 15possibili effetti antiossidanti e antinfiammatori probiotici, 16 17 18 e effetti sul microbiota intestinale. 19 20 21 In effetti, un’elevata assunzione di prodotti a base di latte fermentato è stata associata a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari, 18 22 23 24mentre un’alta assunzione di latte è correlata alla tendenza a un profilo di rischio sfavorevole per lo sviluppo del diabete e delle malattie cardiovascolari . 18 23 24 Abbiamo quindi valutato la relazione tra assunzione elevata di latte con rischio di morte e fratture nelle donne e negli uomini. Abbiamo anche studiato i marcatori biologici dello stress ossidativo e dell’infiammazione in relazione all’apporto di latte nell’uomo.
metodi
Abbiamo utilizzato due coorti di comunità, la Swedish Mammography Cohort 25 26 e la Cohort of Swedish Men, 27per analizzare l’associazione tra consumo di latte e tassi di mortalità e frattura. Figura 1 ⇓mostra il campione dello studio. Nel 1987-90, tutte le 90 303 donne di 39-74 anni residenti in due contee svedesi (Uppsala e Västmanland, entrambe nella Svezia centrale) hanno ricevuto un invito postale a uno screening mammografico di routine. In allegato a questo invito c’era un questionario riguardante sia la dieta (questionario sulla frequenza del cibo) che lo stile di vita, che è stato completato dal 74% delle donne. Nel 1997, un successivo questionario espanso è stato inviato a coloro che vivevano ancora nell’area di studio (tasso di risposta del 70%). Nel presente studio sono state disponibili per l’analisi 61 433 donne nella coorte di mammografia svedese con dati di riferimento dal 1987 al 1990 e 38 984 con informazioni aggiornate del 1997.
La Cohort of Swedish Men è stata creata nell’autunno del 1997. Tutti gli uomini, 45-79 anni, residenti nelle contee di Örebro e Västmanland nella Svezia centrale sono stati invitati a partecipare allo studio (n = 100 303). In allegato a questo invito c’era un questionario riguardante sia la dieta (questionario sulla frequenza del cibo) che lo stile di vita, che è stato completato da 48 850 uomini. Nonostante il tasso di risposta del 49%, la coorte di uomini svedesi è considerata rappresentativa degli uomini svedesi in questa fascia di età in termini di distribuzione per età, livello di istruzione e prevalenza di sovrappeso. 27 Dopo le esclusioni, il campione finale includeva 45 339 uomini (fig. 1).
Questionari sulla frequenza alimentare
I partecipanti hanno riportato la loro frequenza media di consumo di fino a 96 cibi e bevande nell’ultimo anno, 25 2728-Che è, quante porzioni, un giorno o una settimana, hanno consumato cibi comuni, tra cui latte, latte fermentato, yogurt e formaggio. Le istruzioni sono state date che una porzione di latte corrispondeva a un bicchiere di 200 ml. Nel primo questionario della coorte Mammografia svedese le categorie erano pre-specificate, ma nel secondo questionario e quello utilizzato nella Coorte degli uomini svedesi, i partecipanti potevano compilare il numero esatto di porzioni dei prodotti caseari (latte, latte fermentato, yogurt e formaggio) hanno consumato un giorno o una settimana. L’assunzione di latte è stata specificata in base al contenuto di grassi e abbiamo riassunto l’assunzione in un’unica misura che rappresenta l’assunzione totale di latte su scala continua.29 Il metodo residuo è stato utilizzato per regolare tutte le assunzioni di nutrienti per l’assunzione totale di energia. 30 Secondo gli studi di validazione sull’assunzione di latte, la correlazione tra il questionario sulla frequenza del cibo e quattro, sette giorni di registrazioni alimentari ogni tre mesi, un riferimento al gold standard, è stata di circa 0,7. 31 Inoltre, in entrambi i sessi abbiamo trovato un’associazione positiva tra assunzione riferito latte e il tenore di tessuto grasso di acido pentadecanoico, un marcatore biologico riflettente assunzione media a lungo termine di grassi del latte, cioè, presente sia latte e dei prodotti di latte fermentato. 32 33
risultati
Abbiamo preso in considerazione i risultati registrati tra la registrazione dello studio (data di screening mammografico nel 1987-90 per la coorte svedese di mammografia e il 1 ° gennaio 1998 per la coorte di uomini svedesi) e il 31 dicembre 2010. Follow-up fino alla morte attraverso il registro delle cause di morte svedesi . Il collegamento completo con il registro è possibile tramite il numero di identità personale fornito a tutti i residenti svedesi. Abbiamo utilizzato la causa di morte alla base del registro delle cause svedesi per definire la mortalità per tutte le cause, le malattie cardiovascolari (classificazione internazionale delle malattie, decima revisione, codici ICD-10 I00-I99) e il cancro (codici C ICD-10) ). Per il periodo dal 1987 al 1996, abbiamo utilizzato i codici ICD-9 corrispondenti. L’accuratezza della classificazione delle cause di morte nel registro svedese è elevata. 34
Abbiamo raccolto eventi di frattura attraverso il collegamento con il registro dei pazienti nazionali svedesi. Abbiamo definito qualsiasi evento di frattura come ricovero ospedaliero o visita ambulatoriale con codici ICD-10 S12-S92. I casi di frattura dell’anca sono stati definiti dai codici S720-S722. Usando un metodo precedentemente validato e accurato, abbiamo separato le ammissioni per la frattura da incidenti da riammissioni per un precedente evento di frattura. 25 35 Nelle analisi abbiamo usato solo il primo evento di frattura. Abbiamo conservato casi di fratture dovute a sospetto trauma ad alto impatto nell’analisi poiché vi sono indicazioni di aumenti comparabili dei rischi di fratture da trauma a basso impatto e ad alto impatto in associazione con la riduzione della densità ossea negli anziani (≥60 anni). 36 37 Le fratture patologiche come conseguenza di un tumore non sono state incluse come risultato.
Comorbidità e altre informazioni aggiuntive
Dai questionari abbiamo ottenuto informazioni su stile di vita, peso e altezza. Per la coorte Mammografia svedese i questionari hanno anche riguardato informazioni sull’uso della terapia estrogenica postmenopausale, sullo stato della menopausa e sulla parità. Nel questionario del 1997 per entrambe le coorti, sono state raccolte informazioni sullo stato di fumo, sul cortisone e sull’attività fisica durante l’anno passato, con cinque categorie predefinite che vanno da un’ora alla settimana a più di cinque ore alla settimana. Questa valutazione dell’attività fisica è valida rispetto ai record di attività e ai dati dell’accelerometro. 38Abbiamo diviso il livello di istruzione in quattro categorie: <9 anni, 10-12 anni,> 12 anni e altro (come professionale). Vivere da soli era categorizzato in base allo stato civile (sì: non sposato, divorziato, vedovo / vedovo, no: sposato, convivente). Per calcolare l’indice di comorbilità di Charlson abbiamo raccolto i codici diagnostici dal registro nazionale dei pazienti. 39 40
biomarkers
L’integrazione di D-galattosio negli animali ha dimostrato di aumentare lo stress ossidativo e l’infiammazione. 4 5 67 Per valutare l’associazione tra assunzione di latte e marcatori biologici dello stress ossidativo e dell’infiammazione (fig. 1), abbiamo analizzato anche un subcohort clinico della coorte svedese di mammografia 25 e la coorte di Uppsala Longitudinal Study of Adult Men precedentemente descritta. 41Abbiamo valutato l’assunzione di cibo da un terzo questionario sulla frequenza alimentare nella coorte svedese di mammografia di coorte (n = 5022, età media 70 anni) e registrando una dieta per una settimana all’età di 71 anni nello studio longitudinale di Uppsala sugli uomini adulti (n = 1138) . In 892 donne (età media 70 anni) e 633 uomini (urine raccolte a 77 anni) abbiamo analizzato il marcatore di stress ossidativo 8-iso-PGF2α, un F 2 -isoprostano dominante e un biomarcatore standard ideale dello stress ossidativo in vivo. 42 Abbiamo usato il siero dello stesso gruppo di età nel Uppsala Longitudinal Study of Uomini di età per analizzare interleuchina 6 (una principale biomarker infiammatori, n = 700).
analisi statistica
Per ciascun partecipante abbiamo calcolato il tempo a rischio fino alla data di ciascun risultato, data dell’emigrazione o alla fine del periodo di studio (31 dicembre 2010), a seconda di quale evento si è verificato per primo. Abbiamo utilizzato la regressione dei rischi proporzionali di Cox per la stima dei rapporti di rischio aggiustati per età e multivariata e dei loro intervalli di confidenza al 95% per le categorie prespecificate di assunzione di latte (<200, 200-399, 400-599 e ≥600 g / giorno) e per continuo assunzione di latte per ogni 200 g / giorno, corrispondente a un bicchiere di latte. Poiché altri prodotti lattiero-caseari possono avere effetti diversi sulla salute da quelli del latte, 18 23abbiamo anche studiato l’assunzione di latte fermentato e formaggio come esposizione. Le ipotesi di rischio proporzionale sono state confermate graficamente dai grafici di log-log. Abbiamo valutato le tendenze di rischio non lineari usando una regressione ristretta di Cox cubico-spline con tre nodi posizionati ai 10, 50 e 90 centimetri del consumo di latte. 43
Abbiamo utilizzato l’approccio diretto del grafo aciclico 44 per selezionare le covariate adatte per il modello multivariabile (vedi appendice supplementare, figura A). Il modello includeva età, apporto energetico totale, indice di massa corporea, altezza (tutto continuo), livello di istruzione (≤9, 10-12,> 12 anni, altro), vita da solo (sì / no), integrazione di calcio (sì / no ), supplementazione di vitamina D (sì / no), uso sempre cortisone (sì / no), un modello alimentare sano, come descritto in precedenza 45(continua), attività fisica (cinque categorie), stato di affumicatura (mai, precedente, corrente) e indice di comorbilità di Charlson (continuo, 1-16). Abbiamo incluso altre potenziali covariate come lo stato della menopausa; terapia ormonale sostitutiva; assunzioni di calcio, vitamina D, grassi totali, grassi saturi, retinolo, alcol, potassio, fosforo e proteine; parità; e precedente frattura di qualsiasi tipo (l’ultimo quando si analizza la frattura dell’anca come risultato, in un secondo modello multivariabile per valutare se queste covariate hanno confuso o mediato le associazioni potenziali). Nella coorte di mammografia svedese, di cui abbiamo avuto accesso a informazioni da questionari ripetuti, abbiamo aggiornato le esposizioni e le covariate, teoricamente producendo associazioni di risultati più forti. 46L’analisi nella Cohort of Swedish Men era basata su una valutazione dell’esposizione singola. Usando i metodi di imputazione multipla Monte Carlo della catena Markov, abbiamo imputato le covariate non valutate nel questionario di base della coorte svedese di mammografia nel 1987-90 ma valutate nel secondo questionario nel 1997 (ad esempio, stato del fumo e attività fisica). Abbiamo eseguito un’analisi di sensitività limitando l’analisi ai dati di riferimento negli anni 1987-90 e 1997 utilizzando la normale regressione di Cox senza informazioni aggiornate sull’ora. In un’ulteriore analisi di sensibilità, abbiamo adeguato le nostre stime per l’assunzione di latte mediante l’assunzione di latte e formaggio fermentato e viceversa. Abbiamo anche adattato il nostro secondo modello multivariato per nutrienti aggiuntivi (ad eccezione del lattosio) noti per essere costituenti del latte. di conseguenza,
Per valutare l’influenza degli eventi in competizione, abbiamo confrontato le curve di incidenza cumulativa per la frattura dell’anca, trattando la morte da tutte le cause come evento concorrente, con le curve di Kaplan-Meier per la frattura dell’anca per categorie di assunzione di latte. 47 Sebbene l’analisi del rischio concorrente non sia considerata appropriata per l’analisi causale, che era lo scopo del nostro studio, può fornire ulteriori preziose informazioni per la previsione del rischio. 48Abbiamo intrapreso un’ulteriore analisi di sensitività con qualsiasi tipo di incidente non frattura correlato al veicolo come risultato (identificato dai codici ICD-10 V01-99 escludendo la frattura simultanea), che in teoria non dovrebbe essere correlato al consumo di latte. Abbiamo valutato se una storia di fratture era associata al consumo di latte nella coorte Uppsala Longitudinal Study of Adult Men e se l’esperienza di una frattura o comorbidità tra il primo e il secondo questionario di frequenza alimentare era associata al consumo di latte modificato nella coorte di mammografia svedese.
Infine, abbiamo usato l’analisi della regressione spline cubica per valutare la relazione tra assunzione di latte, latte fermentato o yogurt, formaggio, il marcatore di stress ossidativo urinario 8-iso-PGF2α e interleuchina 6. Prima dell’analisi registriamo entrambi i biomarcatori perché delle loro distribuzioni distorte. Abbiamo adattato le stime per età, indice di massa corporea, apporto energetico, istruzione (quattro categorie), stato di fumo (mai, precedente, attuale) e attività fisica (quattro categorie). Le analisi statistiche sono state eseguite con STATA 11.2 (StataCorp, College Station, TX) e SAS, versione 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).
risultati
La Tabella 1 ⇓ elenca le caratteristiche dei partecipanti allo studio per categorie di assunzione di latte. L’assunzione media di latte al basale nella coorte Mammografia svedese era di 240 g al giorno e nella Coorte degli uomini svedesi era di 290 g al giorno. Con l’aumento delle categorie di assunzione di latte, anche l’assunzione riportata per la maggior parte degli altri nutrienti, incluso l’apporto energetico, è aumentata, sebbene l’assunzione di alcol tendesse a diminuire. Ci sono state generalmente piccole differenze tra le categorie di assunzione di latte nella statura corporea, uso di integratori alimentari, stato civile, comorbilità, livello di istruzione, stato di fumatore e livello di attività fisica.
Durante una mediana di 22 anni di follow-up e 1 231 818 anni di persone a rischio nella coorte svedese di mammografia, 15 541 donne sono morte. La causa alla base della morte è stata la malattia cardiovascolare in 5278 donne e il cancro in 3283 donne. Abbiamo accertato che 17 252 donne hanno avuto qualsiasi tipo di frattura, di cui 4259 avevano avuto una frattura dell’anca. Durante una mediana di 13 anni di follow-up e 534 094 anni di età a rischio all’interno della coorte di uomini svedesi, 10 112 uomini sono morti (4568 per cause cardiovascolari e 2881 per cancro) e 5379 hanno avuto qualsiasi tipo di frattura; di questi, 1166 uomini hanno avuto una frattura dell’anca.
Tra le donne della coorte di mammografia svedese, con analisi basate su misurazioni dell’esposizione ripetute, abbiamo osservato un’associazione positiva tra assunzione di latte e mortalità totale e frattura, in particolare frattura dell’anca (tabella 2 ⇓ e curve spline regolate nella figura 2 ⇓ ). Nelle donne sono stati osservati tassi più elevati di mortalità per tutte le cause (rapporto di rischio aggiustato 1,15, intervallo di confidenza del 95% da 1,13 a 1,17, per ogni bicchiere di latte), malattia cardiovascolare (1,15, 1,12-1,19, per ogni bicchiere di latte), e cancro (1,07, 1,02-1,11, per ogni bicchiere di latte) (tabella 2 e fig 3 ⇓). Il consumo di latte corrispondente a tre o più bicchieri di latte al giorno (media 680 g al giorno) rispetto a meno di un bicchiere al giorno (media 60 g al giorno), era associato a un rapporto di rischio di mortalità totale di 1,93 (1,80-2,06) in donne, con stime approssimativamente simili per la mortalità cardiovascolare e un po ‘più basse per la mortalità per cancro (1,44, 1,23- 1,69). Per le donne che hanno consumato tre o più bicchieri di latte al giorno il rapporto di rischio per qualsiasi frattura era 1,16 (1,08-1,25) e per frattura dell’anca era 1,60 (1,39-1,84).
In un’analisi basata su una singola valutazione dell’esposizione, gli uomini della Coorte degli uomini svedesi hanno anche avuto un più alto tasso di morte con un consumo di latte più elevato (tabella 2, figura 2). Tuttavia, il rischio in eccesso era meno pronunciato rispetto alle donne, con un rapporto di rischio aggiustato di 1,10 (intervallo di confidenza del 95% da 1,03 a 1,17) per tre o più bicchieri di latte al giorno (media 830 g al giorno) rispetto a meno di un bicchiere a giorno (media di 50 g al giorno) ed era principalmente associato ad un aumento del tasso di morte cardiovascolare (tabella 2 e fig 3). Negli uomini non è stata osservata alcuna riduzione di tutte le fratture o delle fratture delle anche con l’aumento del consumo di latte (fig. 2).
Altri latticini
Le tabelle A e B nell’appendice supplementare mostrano le caratteristiche di base dei partecipanti per categorie di formaggi e prodotti a base di latte fermentato (yogurt e altri prodotti lattiero-caseari). La distribuzione delle covariate mostrava uno schema simile a quello delle categorie di assunzione di latte. In un’analisi di sensitività, le stime di rischio dei risultati associati al consumo di formaggio o di prodotti lattiero-caseari fermentati erano nella direzione opposta delle stime associate al consumo di latte. Pertanto, le donne con un’elevata assunzione di formaggio o di prodotti a base di latte fermentato rispetto alle donne con una bassa assunzione avevano tassi di mortalità e frattura più bassi (vedere tabelle supplementari C e D). Per ciascuna dose il tasso di mortalità e fratture dell’anca è stato ridotto del 10-15% (P <0,001). Riduzioni del rischio negli uomini, sulla base di una valutazione dell’esposizione singola,
Analisi di sensibilità
Abbiamo eseguito un modello multivariabile esteso per valutare se le sostanze nutritive note per essere associate all’osteoporosi o al rischio di fratture (calcio, vitamina D, fosforo, grasso, proteine e retinolo) hanno influenzato le nostre stime. L’aggiustamento per questi nutrienti ha ulteriormente rafforzato l’associazione tra assunzione di latte e risultati (vedi tabella E supplementare). Le associazioni sono rimaste robuste dopo l’esecuzione di ulteriori analisi di sensibilità. Di conseguenza, le nostre stime sull’assunzione di latte erano indipendenti dal consumo di latte fermentato e formaggio (vedere le tabelle supplementari F e G). Le stime del latte fermentato e del formaggio sono state attenuate se adeguate per l’assunzione di latte e tra loro (vedere le tabelle supplementari F e G).
Per indagare su possibili pregiudizi nella coorte di mammografia svedese introdotta utilizzando le informazioni aggiornate sul tempo nei modelli abbiamo condotto analisi di sensibilità aggiuntive. In primo luogo, abbiamo incluso solo i dati di base, senza aggiornare con le informazioni del secondo questionario (vedere la tabella H supplementare). In secondo luogo, abbiamo utilizzato il secondo questionario come base (vedere la tabella supplementare I). Queste analisi hanno indicato un maggior rischio di morte e frattura con alte prese del latte, sebbene con stime attenuate rispetto alle assunzioni aggiornate nel tempo (tabella 2).
La segnalazione del consumo di latte non sembra essere influenzata da condizioni di comorbidità (vedi tabella supplementare J). Pertanto, le donne della coorte mammografica svedese che avevano avuto una comorbilità o due comorbilità o più nel periodo di follow-up tra il primo e il secondo questionario sulla frequenza degli alimenti hanno avuto un cambiamento nel consumo di latte simile a quelli che non hanno avuto comorbidità durante il periodo. Allo stesso modo, le donne che hanno avuto una frattura prima del secondo questionario sulla frequenza degli alimenti non hanno aumentato il loro consumo di latte. La segnalazione dei prodotti lattiero-caseari fermentati non è stata influenzata dallo stato di comorbilità (vedere la tabella supplementare J). Nessuna differenza (P = 0,31) nel consumo di latte è stata osservata tra il 13% di Uppsala Longitudinal Study of Adult Men che riportava che almeno un genitore aveva avuto una frattura dell’anca (1,2 bicchieri di latte / d, Intervallo di confidenza al 95% da 1,0 a 1,3) e coloro che non hanno avuto una storia familiare di frattura dell’anca (1,3 bicchiere di latte / d, da 1,2 a 1,3). Non abbiamo riscontrato un impatto di eventi concorrenti dalla mortalità per l’associazione tra assunzione di latte e frattura dell’anca (vedere la figura B supplementare). Di conseguenza, l’incidenza di incidenti di non frattura correlati al veicolo (n = 1161 donne) non è risultata più elevata tra quelli con un elevato consumo di latte (hazard ratio 0,96, intervallo di confidenza del 95% da 0,90 a 1,03 per ogni bicchiere di latte). Infine, l’eccesso di mortalità associato a un consumo di latte più elevato era evidente anche in entrambi i sessi senza frattura durante il follow-up (dati non mostrati). Non abbiamo riscontrato un impatto di eventi concorrenti dalla mortalità per l’associazione tra assunzione di latte e frattura dell’anca (vedere la figura B supplementare). Di conseguenza, l’incidenza di incidenti di non frattura correlati al veicolo (n = 1161 donne) non è risultata più elevata tra quelli con un elevato consumo di latte (hazard ratio 0,96, intervallo di confidenza del 95% da 0,90 a 1,03 per ogni bicchiere di latte). Infine, l’eccesso di mortalità associato a un consumo di latte più elevato era evidente anche in entrambi i sessi senza frattura durante il follow-up (dati non mostrati). Non abbiamo riscontrato un impatto di eventi concorrenti dalla mortalità per l’associazione tra assunzione di latte e frattura dell’anca (vedere la figura B supplementare). Di conseguenza, l’incidenza di incidenti di non frattura correlati al veicolo (n = 1161 donne) non è risultata più elevata tra quelli con un elevato consumo di latte (hazard ratio 0,96, intervallo di confidenza del 95% da 0,90 a 1,03 per ogni bicchiere di latte). Infine, l’eccesso di mortalità associato a un consumo di latte più elevato era evidente anche in entrambi i sessi senza frattura durante il follow-up (dati non mostrati).
Assunzione di latte, stress ossidativo e infiammazione
Abbiamo ulteriormente studiato se l’assunzione di latte fosse associata a stress ossidativo e infiammazione. L’assunzione di latte era positivamente associata all’8-iso-PGF2a in entrambi i sessi e all’interleuchina 6 negli uomini (fig. 4 ⇓ ). Il consumo di prodotti lattiero-caseari fermentati (latte inacidito e yogurt) indicava una relazione negativa sia con lo stress ossidativo che con i marcatori infiammatori (si veda la figura C supplementare, riquadro A). Nessuna associazione è stata osservata con l’assunzione di formaggio (vedi figura complementare C, riquadro B).
Discussione
Abbiamo osservato un tasso più elevato dose-dipendente sia di mortalità e frattura nelle donne e un più alto tasso di mortalità negli uomini con assunzione di latte, un modello non discernibile con altri prodotti lattiero-caseari. L’assunzione di latte non è stata associata al tasso di fratture negli uomini. C’erano associazioni positive tra assunzione di latte e concentrazioni di marcatori per lo stress ossidativo e l’infiammazione.
Punti di forza e debolezza di questo studio
I nostri punti di forza dello studio includono i progetti prospettici basati sulla popolazione in entrambi i sessi in un contesto con una vasta gamma di assunzione di latte. L’uso di misurazioni ripetute dell’assunzione di alimenti nella coorte Mammografia svedese ha aumentato l’accuratezza e la precisione delle misurazioni sull’assunzione dietetica. Abbiamo rintracciato i risultati attraverso i registri sanitari nazionali e il collegamento record deterministico, consentendo una completa accertamento. Inoltre, ci siamo adeguati a diverse covariate importanti, sebbene non sia possibile escludere confondenze residue, ad esempio, anche se i risultati sono stati adattati per alcuni aspetti dello stato socioeconomico (istruzione e stato civile), ulteriori sfumature potrebbero non essere state adeguatamente catturate dal nostro studio osservazionale design. I risultati erano indipendenti dai nutrienti non lattosio nel latte. Però,49 e metalli pesanti, 50 ma questi contaminanti dovrebbero essere concentrati non solo nel latte ma anche nei prodotti a base di latte fermentato, che abbiamo trovato associato a tassi ridotti di mortalità e frattura.
I nostri risultati potrebbero non essere applicabili a persone di altre origini etniche, come quelle con un’alta prevalenza di intolleranza al lattosio, o ai bambini e agli adolescenti. Le concentrazioni di nutrienti nel latte e in altri prodotti caseari sono variabili e dipendono da fattori come la fortificazione degli alimenti, la biosintesi, la dieta degli animali e le condizioni fisico-chimiche, 51che potrebbe influire sulla generalizzabilità dei nostri risultati. Teoricamente, i risultati sulle fratture potrebbero essere spiegati da un fenomeno di causalità inversa, in cui le persone con una maggiore predisposizione per l’osteoporosi possono aver deliberatamente aumentato l’assunzione di latte. Abbiamo studiato il tempo di prima frattura, che riduce la probabilità di stime distorte. Inoltre, l’elevato consumo di latte era anche correlato a una maggiore mortalità tra quelli senza frattura durante il follow-up. Nelle analisi non abbiamo considerato le fratture causate dal cancro metastatico, ma i casi di fratture dovute a sospetto trauma ad alto impatto sono stati, come raccomandato, 36 37conservati nell’analisi poiché queste fratture sono – come normali fratture da fragilità – anche più comuni in quelli con bassa densità minerale ossea. La possibilità di una teoria della causalità inversa è inoltre contraddetta dal fatto che i prodotti lattiero-caseari fermentati erano correlati a un ridotto rischio di fratture e che una storia personale o familiare di fratture dell’anca non era associata a un consumo di latte più elevato. Inoltre, il cambiamento nel consumo medio riferito di latte nella coorte di mammografia svedese durante un lungo follow-up non è stato influenzato dal cambiamento nello stato di comorbilità. Inoltre, i progetti prospettici hanno maggiori probabilità di generare una classificazione errata non differenziale e quindi attenuare l’associazione valutata. Tuttavia, non possiamo escludere la possibilità che la nostra progettazione o analisi non sia riuscita a catturare un fenomeno di causalità inversa.
Confronto con altri studi
Un’elevata assunzione di latte è accompagnata da un apporto energetico maggiore, come indicato dalle caratteristiche di base dei nostri partecipanti. Tuttavia, i risultati di entrambi gli studi di coorte 52 53 e degli studi randomizzati controllati 54 55 mostrano che un’elevata assunzione di prodotti caseari non è associata ad un aumento di peso o indice di massa corporea nonostante un maggiore apporto di energia. Questi risultati sono in linea con il presente studio in cui coloro che hanno riportato un elevato apporto di latte avevano anche un apporto energetico maggiore, ma un indice di massa corporea simile rispetto a donne e uomini con un apporto di latte inferiore.
Studi ecologici suggeriscono tassi di mortalità più elevati da fratture e cardiopatie ischemiche in paesi con elevato consumo di latte. 56 57 Si è anche suggerito che un maggiore consumo di latte influenzi il rischio di alcuni tumori e malattie cardiovascolari. 11 58 59 Meta-analisi di studi di coorte sull’associazione tra assunzione di latte e mortalità 11 e fratture 12 13hanno mostrato una significativa eterogeneità tra gli studi. Nella categoria di consumo di latte più elevato, ad esempio, alcuni mostrano tassi di mortalità più bassi e alcuni mostrano più alti. Il confronto tra gli studi è ostacolato dalle differenze nel range di esposizione, dal raggruppamento di diversi prodotti lattiero-caseari come esposizione, dal metodo utilizzato per la valutazione dietetica, dal modello alimentare generale, dalla prevalenza di intolleranza al lattosio, dalla valutazione dei risultati e dalle dimensioni dello studio. Per considerare la totalità delle prove relative al ruolo del consumo di latte nella morte e nelle fratture, raccomandiamo che queste differenze tra i disegni dello studio siano considerate nelle future analisi di metarealgia degli studi osservazionali. La nostra presente indagine non dovrebbe essere valutata isolatamente e i suoi meriti dovrebbero essere giudicati alla luce di altri risultati dello studio. Il fatto che nessuno studio randomizzato abbia esaminato l’effetto dell’assunzione di latte sull’incidenza di mortalità e fratture, è necessaria un’evidenza sperimentale a lungo termine per confermare un’associazione causale tra l’assunzione di latte più elevata e la mortalità più elevata. Un altro possibile approccio analitico potrebbe essere l’uso della variazione genetica nella persistenza della lattasi usando un disegno di studio di randomizzazione mendeliana, ma queste varianti genetiche specifiche sono probabilmente deboli come variabile strumentale.60 Inoltre, la relazione dose-risposta con l’assunzione di latte non è facilmente osservabile con un tale disegno e nemmeno la considerazione del tipo di prodotto lattiero-caseario consumato. Precedenti studi concludono anche che l’interazione gene-ambientale sembra essere importante per questa specifica espressione genica, e gli effetti pleiotropici non possono essere esclusi. 61 62
Il nostro presente studio su due coorti includeva un numero maggiore di esiti rispetto al numero totale di eventi inclusi nelle meta-analisi di studi precedenti. 11 13Per contrastare l’errata classificazione casuale che si verifica negli studi di coorte e portare a stime del rischio prevenute conservativamente, sono necessari studi con un gran numero di risultati e anche ripetere preferenzialmente le valutazioni dietetiche per ridurre l’errata classificazione dell’esposizione. In effetti, abbiamo trovato un’associazione più forte con l’assunzione di latte e sia la mortalità e le fratture nelle donne che negli uomini. Questa disuguaglianza potrebbe essere spiegata dalle differenze di sesso reale ma anche dalle maggiori dimensioni dello studio di coorte femminile e dalle ripetute indagini del questionario sulla frequenza degli alimenti e analisi aggiornate nel tempo. Va sottolineato che quando una valutazione dell’esposizione singola è stata applicata nell’analisi di sensibilità della coorte di mammografia svedese, utilizzando il primo o il secondo questionario sulla frequenza degli alimenti, i hazard ratio sono stati attenuati rispetto all’analisi dell’esposizione dipendente dal tempo ed erano anche simili alle stime ottenute nella coorte maschile. Pertanto, una maggiore validità e precisione dell’esposizione è una probabile spiegazione del maggior rischio osservato nelle donne.
Confrontando il latte con altri prodotti lattiero-caseari
Particolarmente degno di nota è che l’assunzione di prodotti a base di latte fermentato come yogurt, latte in polvere e formaggio è stata associata a tassi più bassi di fratture e mortalità. Inoltre, abbiamo osservato un’associazione positiva solo tra assunzione di latte e marcatori di stress ossidativo (urina 8-iso-PGF2a) e infiammazione (interleuchina 6 sierica). In precedenza, abbiamo trovato una relazione negativa tra densità minerale ossea e 8-iso-PGF2α. 42 63 L’interleuchina 6 sembra essere causalmente correlata alla malattia cardiovascolare 64 e può influenzare la perdita ossea e l’osteoporosi. 65È importante sottolineare che coloro che consumano elevate quantità di latte non fermentato hanno un profilo di fattore di rischio cardiovascolare più sfavorevole, con una pressione sanguigna più alta, livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità più bassi e una maggiore resistenza all’insulina. 18 Al contrario, l’assunzione di formaggi e latticini fermentati è relativo a livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità, meno resistenza all’insulina, e un minor rischio di infarto miocardico. 18 22 23 24 Inoltre, un recente studio incrociato randomizzato di piccole dimensioni ha indicato che l’assunzione di una dieta da latte fermentata sembrava fornire un profilo biomarcatore più favorevole di quello di una dieta lattiera non fermentata. 66
Meccanismo potenziale
Un potenziale candidato per i risultati discrepanti per diversi tipi di prodotti lattiero-caseari è il contenuto di D-galattosio. L’assunzione di D-galattosio da latte non fermentato è considerevolmente superiore a quella di altre fonti alimentari, inclusi formaggi e prodotti a base di latte fermentato. Le fonti di D-galattosio non caseario sono principalmente cereali, ortaggi e frutta, 67 ma la concentrazione di galattosio e la quantità ingerita da queste fonti rappresentano una piccola percentuale dell’apporto totale di galattosio. In prospettiva, la quantità di lattosio in un bicchiere di latte corrisponde a circa 5 g di galattosio, mentre la quantità in 100 g di frutta o verdura 67è misurato in milligrammi o decine di milligrammi. Il D-galattosio somministrato agli animali da laboratorio (topi, ratti e mosche della drosofila) è un modello sperimentale consolidato per l’invecchiamento precoce, compresa una durata accorciata causata da stress ossidativo e infiammazione cronica, 4 5 6 7 ma se questo meccanismo può essere generalizzato all’uomo ha bisogno di ulteriore supporto scientifico. Tuttavia, la galattosemia è una malattia genetica che deriva dalla perdita di galattosio-1P-uridililtransferasi, con conseguente accumulo di galattosio nel sangue e in altri tessuti. 68 69I neonati affetti sperimentano una rapida escalation di sintomi acuti potenzialmente letali dopo l’esposizione al latte, e i modelli sperimentali mostrano lo stress ossidativo come meccanismo per lo sviluppo della malattia. 68 Anche con restrizioni dietetiche dell’assunzione di galattosio questi pazienti hanno livelli di galattosio più elevati e un aumentato rischio di malattie croniche nell’età adulta, 69 compresa l’osteoporosi. 70
Conclusione
Un maggiore consumo di latte nelle donne e negli uomini non è accompagnato da un minor rischio di fratture e può invece essere associato a un più alto tasso di morte. Di conseguenza, potrebbe esserci un legame tra il contenuto di lattosio e galattosio del latte e il rischio, come suggerito nella nostra ipotesi, anche se i bisogni di causalità devono essere testati utilizzando i disegni sperimentali di studio. I nostri risultati potrebbero mettere in discussione la validità delle raccomandazioni per consumare elevate quantità di latte per prevenire le fratture da fragilità. 3 71 72 I risultati dovrebbero, tuttavia, essere interpretati con cautela dato il disegno osservativo del nostro studio. I risultati meritano una replica indipendente prima che possano essere utilizzati per raccomandazioni dietetiche.
Le note
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Collaboratori: KM e LB hanno progettato lo studio e redatto il manoscritto. KM e LB hanno analizzato i dati. LB, HM, SL, SB, EWL e AW hanno contribuito all’interpretazione dei dati e alla revisione del manoscritto. KM aveva la responsabilità primaria per il contenuto finale e agisce come garante. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. I finanziatori dello studio non hanno avuto alcun ruolo nel disegno dello studio, nella raccolta dei dati, nell’analisi dei dati, nell’interpretazione dei dati, nella stesura del rapporto o nella decisione di presentare l’articolo per la pubblicazione.
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Finanziamento: questo studio è stato sostenuto da sovvenzioni del Consiglio svedese per la ricerca. EWL è impiegato dall’agenzia alimentare nazionale svedese. Le visualizzazioni in questo articolo non rappresentano necessariamente quelle dell’agenzia.
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Interessi in competizione: tutti gli autori hanno completato il modulo di divulgazione uniforme ICMJE all’indirizzo www.icmje.org/coi_disclosure.pdf e dichiarano: nessun supporto da parte di alcuna organizzazione per il lavoro presentato; nessun rapporto finanziario con organizzazioni che potrebbero avere un interesse nel lavoro presentato nei tre anni precedenti; nessun’altra relazione o attività che potrebbe sembrare aver influenzato il lavoro presentato.
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Approvazione etica: la coorte svedese di mammografia, il subcohort clinico della coorte svedese di mammografia e la coorte di uomini svedesi sono stati approvati dal comitato etico per la ricerca regionale di Karolinska Insitutet. Lo studio longitudinale di Uppsala sugli uomini adulti è stato approvato dal comitato etico regionale per la ricerca dell’Università di Uppsala. Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato.
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Condivisione dei dati: i dati di sintesi dello studio longitudinale di Uppsala sugli uomini adulti sono disponibili su http://www.pubcare.uu.se/ULSAM .
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Trasparenza: l’autore principale (KM) afferma che il manoscritto è un resoconto onesto, accurato e trasparente dello studio segnalato; che non sono stati omessi aspetti importanti dello studio; e che qualsiasi discrepanza dallo studio come pianificato (e, se rilevante, registrata) è stata spiegata.
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Riferimenti
Fonte: https://www.bmj.com/content/349/bmj.g6015. Questo articolo è stato scritto anche grazie al contributo di alcuni utenti del web (a tal proposito ricordiamo che scrivendo alla Pagina https://www.facebook.com/GloboChanneldotcom/ è possibile inviare segnalazioni, osservazioni anche con foto e video, inoltre è possibile seguire tutte le news anche su Telegram all’indirizzo https://t.me/globochannel).
