La vitamina C può contribuire al contrasto dell’invecchiamento cerebrale e quindi a prevenire malattie legate al nostro cervello? A tal proposito, vogliamo riportare qui sotto il contenuto di uno studio molto interessante risalente al 2017 che si è focalizzato sul ruolo dell’acido ascorbico nei confronti del nostro sistema cerebrale:
L’accumulo di prove in modelli murini di senescenza accelerata indica un ruolo di salvataggio dell’acido ascorbico nell’invecchiamento precoce. La supplementazione di acido ascorbico sembrava arrestare la crescita cellulare, lo stress ossidativo, l’attrito dei telomeri, la disorganizzazione della cromatina e l’eccessiva secrezione di fattori infiammatori e prolungare la durata della vita. È interessante notare che è stato anche scoperto che l’acido ascorbico (AA) modula positivamente l’invecchiamento infiammatorio e l’immunosenescenza, due segni distintivi dell’invecchiamento biologico. Inoltre, è stato dimostrato che l’acido ascorbico regola epigeneticamente l’integrità e la stabilità del genoma, indicando un ruolo chiave della nutrizione mirata nell’invecchiamento sano. Le crescenti prove in vivo supportano il ruolo dell’acido ascorbico nel miglioramento dei fattori legati alla patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), sebbene le prove negli esseri umani abbiano prodotto risultati equivoci. Il ruolo neuroprotettivo dell’acido ascorbico non si basa solo sull’intrappolamento generale dei radicali liberi, ma anche sulla soppressione dei geni pro-infiammatori, mitigando la neuroinfiammazione, sulla chelazione di ferro, rame e zinco e sulla soppressione del peptide beta-amiloide (Aβ) fibrillogenesi. Le prove epidemiologiche che collegano la dieta, uno dei più importanti fattori di stile di vita modificabili, e il rischio di malattia di Alzheimer sono in rapido aumento. Pertanto, gli interventi dietetici, come un modo per modulare epigeneticamente il genoma umano, possono svolgere un ruolo nella prevenzione dell’AD. La presente revisione ha lo scopo di fornire una panoramica aggiornata dei principali meccanismi biologici associati all’integrazione / biodisponibilità di acido ascorbico nel processo di invecchiamento e morbo di Alzheimer. Step di analisi:
1. Acido ascorbico e sua rilevanza per il processo di invecchiamento
A causa dell’invecchiamento della popolazione e dell’aumentata aspettativa di vita [ 1 ] nei paesi sviluppati e in via di sviluppo, un’area di interesse crescente riguarda la comprensione dei meccanismi che regolano l’invecchiamento e che differenziano l’invecchiamento di successo dall’invecchiamento patologico. L’esposizione prolungata agli antigeni per tutta la vita produce una progressiva modifica dell’omeostasi individuale [ 2 ].
La teoria dell’invecchiamento dei radicali liberi consente una spiegazione dei meccanismi molecolari alla base del processo di invecchiamento, almeno in parte, e della patogenesi delle malattie legate all’età, come l’aterosclerosi, le malattie cardiovascolari, la demenza, il diabete e l’osteoporosi [ 3 , 4 ]. Da un punto di vista biologico, il processo di invecchiamento è caratterizzato da immunosenescenza: questa può essere definita come la ridotta capacità di rispondere ad antigeni estranei e di tollerare autoantigeni, che porta ad una maggiore suscettibilità alle infezioni, al cancro e alle malattie autoimmuni [ 5]. I meccanismi molecolari più accreditati per l’immunosenescenza includono percorsi ossidativi mediati da ossidoriduzione e mitocondri. Alti livelli di radicali liberi e prodotti di perossidazione delle membrane lipidiche, come la malondialdeide (MDA), sono in grado di modulare l’attivazione di fattori di trascrizione nucleare, associati all’invecchiamento cellulare e alla longevità, come la proteina tumorale p53, la proteina trascrizionale AP-1 e il nucleare fattore kappa-potenziatore della catena leggera delle cellule B attivate (NF-kB). Inoltre, questi stessi meccanismi sono responsabili dell’espressione alterata delle cellule T e del fenotipo alterato delle sottopopolazioni immunologiche [ 6 ].
Lo stress ossidativo è sempre più considerato il principale fattore epigenetico dell’invecchiamento e svolge anche un ruolo importante nell’indurre l’infiammazione di basso grado, poiché i due processi sono strettamente intrecciati. Questo fenotipo pro-infiammatorio, definito “invecchiamento infiammatorio”, è caratterizzato da una maggiore espressione di geni legati all’infiammazione e alla risposta immunitaria. Infatti, è noto che gli aumentati livelli sierici di proteina C reattiva (CRP) e citochine pro-infiammatorie, come l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) inducono l’attivazione di NF-KB produzione di superossido mediata nei mitocondri, promuovendo il rilascio di specie reattive all’ossigeno (ROS) [ 2 , 6 ].
L’invecchiamento infiammatorio è anche associato a una ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico (NO) nello strato endoteliale, che induce una disfunzione endoteliale. L’invecchiamento infiammatorio può essere considerato un background biologico sia per il processo di invecchiamento che per il processo fisiopatologico di fragilità nell’uomo [ 7 ].
Il sistema di difesa enzimatico antiossidante endogeno superossido dismutasi (SOD), catalasi e glutatione perossidasi (GSH) contrasta gli agenti ossidativi esogeni dalla dieta e può subire una sostanziale diminuzione correlata al processo di invecchiamento [ 8 ]. Prove sempre più numerose indicano che la nutrizione è un fattore chiave rilevante per l’invecchiamento infiammatorio e anche un importante modulatore del processo di invecchiamento [ 9 , 10 , 11 ].
L’acido ascorbico (AA) è un potente antiossidante di prima linea che media diversi effetti benefici sulle vie ossidative redox e mitocondriali sul sistema immunitario, sull’invecchiamento infiammatorio, sull’integrità endoteliale e sul metabolismo delle lipoproteine [ 12 , 13 ]. AA, un lattone con sei atomi di carbonio, viene sintetizzato dal glucosio nel fegato di molte specie di mammiferi. Gli esseri umani hanno evolutivamente perso l’enzima gulonolattone ossidasi, essenziale per la sintesi di 2-cheto- l-gulonolattone, il suo precursore diretto. Di conseguenza, le persone assorbono AA esclusivamente dalla dieta. L’AA entra nelle cellule attraverso i trasportatori della vitamina C sodio-dipendenti SVCT1 e SVCT2, un processo favorito dal gradiente di sodio elettrochimico: grazie alla sua elevata capacità e bassa affinità, SVCT1 assicura l’assorbimento e il riassorbimento intestinale e renale [ 14 ].
Tutte le azioni fisiologiche e biochimiche dell’AA sono dovute alla sua capacità di donare elettroni (come agente riducente). AA subisce due ossidazioni consecutive e reversibili: dalla prima perdita di elettroni, genera un prodotto intermedio, il radicale libero ascorbato (AFR), che viene convertito in deidroascorbato (DHA) dopo la perdita del secondo elettrone. A concentrazioni fisiologiche, l’AA è un potente antiossidante e scavenger dei radicali liberi nel plasma e in diversi tessuti, compreso il sistema nervoso centrale (SNC) [ 15 , 16 ].
L’AA è anche implicato nell’integrità endoteliale associata alla biodisponibilità di NO [ 17 ]. I meccanismi molecolari che inducono la disfunzione endoteliale influenzano l’enzima NO sintasi (eNOS) alterando la segnalazione dipendente da Gi, diminuendo la stabilità dell’mRNA per eNOS e bloccando la traslocazione di eNOS dalla membrana plasmatica alle membrane di Golgi. È stata inoltre osservata la ridotta biodisponibilità del suo substrato ( l -arginina) o del suo cofattore (tetraidrobiopterina BH4) [ 18 ]. Bassi livelli di BH4 compromettono la funzione eNOS promuovendo il trasferimento di elettroni a molecole di ossigeno invece che a l -arginina: a sua volta, eNOS produce un anione superossido invece di generare NO [ 19 ].
2. Acido ascorbico, modulazione epigenetica e nutrigenomica
Negli ultimi decenni, la comprensione delle proprietà degli AA ha subito una grande rivoluzione, che va da un semplice antiossidante a un micronutriente, capace di regolazione epigenetica [ 20 , 21 ].
I recenti progressi nell’epigenetica hanno identificato una serie di diossigenasi Fe 2+ e 2 enzimi ossoglutarati (2OG-dipendenti) che catalizzano le modificazioni epigenetiche del DNA e degli istoni. Alcuni di questi enzimi richiedono l’ascorbato per mantenere la loro attività catalitica. Pertanto, la disponibilità di ascorbato potrebbe influenzare l’epigenoma, con un potenziale impatto sulla salute e sulle malattie legate all’età. La metilazione in posizione C5 della citosina (5-metilcitosina, 5mC) è il segno epigenetico più importante e ben studiato del DNA dei mammiferi, che svolge un ruolo essenziale nella trascrizione e nel mantenimento della stabilità del genoma.
La DNA metiltransferasi (DNMT) è responsabile del trasferimento di un gruppo metile dal donatore di metile universale, S -adenosil- l-metionina (SAM), alla posizione 5 dei residui di citosina nel DNA. È stata segnalata la presenza di un insolito nucleotide, 5-idrossimetilcitosina (5hmC) nel DNA dei mammiferi. Sebbene 5hmC rappresenti meno dell’1% dei nucleotidi totali, sono stati osservati livelli elevati nelle cellule cerebellari di Purkinje e nei neuroni dei granuli, suggerendo un potenziale ruolo delle funzioni neuronali nella regolazione epigenetica. Questo nucleotide (5hmC) è formato dall’attività di un gruppo di enzimi, metilcitosina dioxygenas di traslocazione dieci-undici (TET: TET1, TET2, TET3), che catalizzano la traslocazione dieci-undici e ossidano 5mC per generare 5hmC. È stato dimostrato che gli enzimi TET ossidano ulteriormente 5hmC in 5-formilcitosina (5fC) e 5-carbossilcitosina (5caC). È noto che l’acido ascorbico aumenta la produzione di 5hmC in modo dipendente da TET,3+ a Fe 2+ . Vale a dire, l’AA ha indotto una significativa demetilazione della 5-metilcitosina (5mC) in 5-idrossimetil citosina (5hmC) [ 22 , 23 ].
La variazione della biodisponibilità dell’ascorbato può influenzare la demetilazione del DNA e degli istoni: inoltre, la carenza di ascorbato può presentarsi in diversi stadi di invecchiamento e potrebbe essere coinvolta nello sviluppo di diverse malattie legate all’età. In particolare, se l’ascorbato aggiuntivo non fosse fornito dall’integrazione o dal miglioramento dell’assorbimento, ci sarebbe un progressivo declino degli AA nel cervello, che potrebbe essere associato alla neurodegenerazione. Finora, ci sono dati incoerenti sulle modifiche epigenetiche nel cervello umano. Ulteriori studi potrebbero svelare il potenziale impatto del declino dell’ascorbato correlato all’età sull’epigenoma e sulla neurodegenerazione.
Finora, l’AA sembra avere sempre più effetti benefici sui processi di invecchiamento e sulla prevenzione delle malattie legate all’età come l’aterosclerosi, le malattie cardiovascolari, il cancro e le malattie neurodegenerative.
La nutrigenomica è un’area di ricerca giovane, ma studi significativi hanno indicato un ruolo dell’AA sull’espressione genica. Uno studio precedente ha rilevato che, sebbene non siano state osservate interazioni dieta-gene, la variazione genetica di SVCT1 può influenzare le concentrazioni sieriche di acido ascorbico. Inoltre, entrambi i genotipi trasportatori di AA modificano la forza della correlazione tra AA nella dieta e livelli sierici [ 24 ].
Recentemente, variazioni genetiche dell’aptoglobina, polimorfismi nei trasportatori di AA e polimorfismi delusi della glutatione- S- transferasi hanno fornito informazioni genetiche sui possibili livelli relativi di AA [ 25 , 26 , 27 ].
Curiosamente, l’AA funziona all’interfaccia di diversi percorsi molecolari associati all’invecchiamento, come illustrato da Figura 1.
AA è al crocevia dell’invecchiamento biologico, intercettando immunosenescenza, invecchiamento infiammatorio e stress ossidativo (teoria dell’invecchiamento dei radicali liberi), con un ruolo potenziale nell’insorgenza di malattie legate all’età e traiettorie di fragilità.
3. Acido ascorbico e processo di invecchiamento: modelli in vitro
Diverse linee di ricerca hanno sempre più accreditato il ruolo dell’AA nel processo di invecchiamento. Le prove in vitro e in vivo sono qui riportate e illustrate inTabella 1.
Tabella 1
Evidenze in vitro e in vivo di un ruolo dell’AA nel processo di invecchiamento.
| Specie | Modello | Design e metodi | Conclusione | Riferimenti |
|---|---|---|---|---|
| Umano | ESC | Metilazione | Regolazione epigenetica dell’attività Tet e metilazione del DNA | Blaschke, K. 2013 [ 28 ] |
| Topo | Fibroblasti embrionali coltivati | Espressione dei geni Tet, attività antiossidante GSH | Modulazione epigenetica dell’attività e stabilità del genoma | Minor, EA [ 29 ] |
| Umano | Cellule endoteliali della vena del cordone ombelicale (HUVEC) | Misura della sintesi della citrullina, determinazione del cGMP, attività eNOS, cicloidrolasi I GTP | Vie antiossidanti (protezione della tetraidrobiopterina integrità endoteliale (sintesi cellulare di NO)) | Heller, R. 2001 [ 18 ] |
| In vitro | EA. hy926 | Determinazione dei livelli di BH4, H 2 O 2 , espressione di PP2Ac | Integrità endoteliale (attività eNOS / fosforilazione eNOS) | Ladurner, A. 2012 [ 19 ] |
| Topo | WrnΔhel / Δhel | Misurazione ROS e danno ossidativo al DNA | Durata della vita estesa, miglioramento dell’infiammazione, profilo metabolico, profilo lipidico | Lebel, M. 2010 [ 30 ] |
| Topo | Gulo – / – | Misurazione di citochine e metaboliti | Durata di vita estesa. Modello di ringiovanimento | Aumailley, L. 2016 [ 31 ] |
| Insetto | Mutante Wrn-1 (gk99) | Espressione e regolazione genica | Durata media estesa di C. elegans (geni regolatori del metabolismo lipidico, chetoni, acidi organici, acidi carbossilici. Locomozione e struttura anatomica dello sviluppo) | Dallaire, A. 2014 [ 32 ] |
| In vitro | Modello WS MSC | Livelli di stress ossidativo, IL-6 anIL-8 | Modello di ringiovanimento | Li, Y. 2016 [ 33 ] |
| Topo | WrnΔhel / Δhel | Misure di ROS e danno ossidativo al DNA, GSH, ATP, analisi delle proteine, attività della lattonasi | Effetti benefici sulle vie ossidative, stabilità del genoma | Massip, L. 2010 [ 34 ] |
| Umano e topo | PBMC e BMMC e BM da SOD1 – / – | PBMC: IFN-γ ± NAC BM umano e topo: BFA ± NAC | Beneficial effects on immunosenescence through inflamm-aging | Pangrazzi, L. 2016 [35] |
| Mouse and In Vitro | 3T3-L1 cells, OP9 cells | Adipocytes differentiation | Adipocyte differentiation: implications for the aging process | Rahaman, F. 2014 [36] |
| Mouse | Embryonic stem cell line CGR8 | Stem cells differentiation | AA-dependent differentiation (p38 MAPK/CREB pathway). Epigenetic regulation | Rahman, F. 2016 [37] |
| Human In Vitro | hBM-MSCs | Osteocyte and adipocyte differentiation | Beneficial effects on cells differentiation mediated by anti-oxidation | Jeong, S.G. 2015 [38] |
| Mouse | WrnΔhel/Δhel | Metabolite, cytokine and chemokine measurements | Potential predictive cardiometabolic biomarkers in patients with WS. | Aumailley, L. 2015 [39] |
| Mouse | SMP30KO | Immunosenescenza e invecchiamento | Effetto benefico sul mantenimento delle cellule immunitarie (atrofia timica) | Uchio, R. 2015 [ 40 ] |
| Topo | SMP30 / GNL KO | Modello di senescenza | Effetti benefici sull’ossidazione delle proteine epatiche in vivo | Sato, Y. 2014 [ 41 ] |
| In vitro | Precursori corticali | Sopravvivenza, proliferazione e differenziazione delle cellule precursori del SNC trattate con AA | Sviluppo del cervello: la generazione di neuroni e glia | Lee, JY 2003 [ 42 ] |
| Topo | Neuroni ippocampali e corticali di topi privi di un allele della SVCT2 | Trattamento combinato di AA e GSH | Effetti benefici sullo sviluppo neuronale, maturazione funzionale e risposte antiossidanti | Qiu, S. 2007 [ 43 ] |
Un modello murino di senescenza ha dimostrato che l’AA promuove la proliferazione delle cellule mesenchimali del midollo osseo derivate da topi anziani. I topi 6 (SAMP6) soggetti ad accelerazione di senescenza e i topi resistenti 1 (SAMR1) con accelerazione di senescenza sono stati utilizzati rispettivamente come gruppo di test e gruppo di controllo. Le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo (BMMSC) derivate da topi SAMP6 sono state trattate con concentrazioni crescenti di AA [ 44]. Il trattamento ha migliorato significativamente la proliferazione di BMMSC in modo dose-dipendente aumentando l’attività della telomerasi e l’espressione di TERT. La concentrazione di AA di 100 µg / mL ha indotto l’effetto più forte nel promuovere la proliferazione di BMMSC nei topi SAMP6, mentre ad una concentrazione di 1.000 mg / mL, AA ha soppresso la crescita cellulare. AA può promuovere la proliferazione di BMMSC da topi anziani, possibilmente aumentando l’attività della telomerasi cellulare.
È interessante notare che è noto che il midollo osseo (BM) svolge un ruolo chiave nella memoria e sorveglianza immunologica, attraverso l’invecchiamento infiammatorio. La sovraespressione di IL-15 e IL-6 è stata stimolata da IFN-y e correlata con ROS. Anche il fattore di sopravvivenza delle plasmacellule, un ligando che induce la proliferazione (APRIL), è stato ridotto. L’AA è stato efficace nel contrastare i cambiamenti legati allo stress infiammatorio e ossidativo nel midollo osseo che invecchia, migliorando la memoria immunologica in età avanzata. Questo studio è di fondamentale importanza per valutare il ruolo protettivo dell’AA nell’immunosenescenza [ 35 ].
Gli effetti positivi dell’AA sugli eventi cellulari prematuri sono stati confermati dal trattamento con AA sulle cellule staminali mesenchimali umane (MSC) della proteina della sindrome di Werner (carenti di WRN) [ 33]. In questo modello, l’analisi dei livelli di mRNA ha mostrato che l’espressione genica alterata dell’AA era coinvolta nella condensazione della cromatina, nella regolazione del ciclo cellulare e nella replicazione e riparazione del DNA. AA ha promosso il rimodellamento dell’eterocromatina a uno stato più giovane (come dimostrato dalla sovraregolazione dei marcatori della proteina 1 dell’eterocromatina (HP1α) e dell’istone H3K9me3 mediante Western blotting). AA ha rallentato la senescenza cellulare nelle cellule mesenchimali con deficit di WRN (come dimostrato dalla colorazione SA-β-gal) ripristinando la vitalità e il potenziale proliferativo delle cellule staminali mesenchimali. AA ha represso l’accorciamento dei telomeri, ha diminuito la produzione di citochine pro-infiammatorie, come IL-6 e IL-8, ha sottoregolato l’espressione dei marker dell’invecchiamento, come l’inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A, il soppressore tumorale multiplo 1 p16Ink4a e la trascrizione del dito di zinco GATA4, e represso il SASP (fenotipo secretorio associato a senescenza elevata). AA è stato efficace nell’alleviare i difetti di invecchiamento riducendo la regolazione del ciclo cellulare, l’attrito dei telomeri, il burst ROS e la disorganizzazione della laminina nucleare.
È stato anche segnalato che AA stimola / inibisce la differenziazione delle cellule staminali embrionali (ES) derivate dal mesoderma attraverso il coinvolgimento dell’attivazione del fattore di trascrizione nucleare della proteina chinasi attivata dal mitogeno / cAMP (CREB) (pathway p38 MAPK / CREB) e aumenta espressione del trasportatore SVCT2. Più precisamente, si è scoperto che l’AA promuove la differenziazione dell’ES regolando la sovrapposizione dei domini della cromatina. Questi modelli in vitro hanno importanti implicazioni per il processo di invecchiamento. L’effetto dell’AA nel contesto del peso corporeo potrebbe essere almeno parzialmente correlato alla differenziazione delle cellule staminali verso la miogeneità e l’osteogenesi, inibendo l’adipogenesi. Poiché l’invecchiamento è associato alla sarcopenia e ai difetti del peso corporeo, le attuali osservazioni suggeriscono che gli effetti delle cellule staminali mediate da AA potrebbero svolgere un ruolo nel processo di invecchiamento [36 , 37 ].
Inoltre, gli stessi risultati sono stati replicati in cellule stromali mesenchimali del midollo osseo umano (hBM-MSC) sottoposte a senescenza replicativa per studiare la relazione tra i livelli di ROS e la potenziale differenziazione delle cellule staminali dopo il trattamento con AA. È interessante notare che l’integrazione di AA ha eliminato l’eccesso di ROS e ripristinato l’attività enzimatica antiossidante endogena (catalasi, SOD) influenzando la proteina O della scatola della testa di volpe fosforilata 1 (p-FOXO) e p53. Inoltre, la differenziazione in adipociti e osteociti è risultata significativamente aumentata [ 38 ].
Pertanto, l’AA sembra essere implicato nella regolazione e nella differenziazione delle cellule staminali. Le attuali conoscenze sui biomarcatori della superficie cellulare MSC e sui meccanismi molecolari della differenziazione MSC sottolinea il ruolo della segnalazione Wnt / β-catenina, la via di segnalazione Notch, le proteine della morfogenesi ossea, vari fattori di crescita e le attività oncogene e immunosoppressive delle MSC. Pertanto, sono necessarie ulteriori indagini per stabilire un ruolo per AA in tale regolazione mirata del differenziamento cellulare, che può avere importanti implicazioni cliniche per la prevenzione delle malattie legate all’età [ 45 ].
Acido ascorbico e processo di invecchiamento: prove in vivo
I modelli murini della sindrome di Werner (WS) (mutanti Wrn Δhel / Δhel) mostrano molte caratteristiche fenotipiche simili all’invecchiamento umano accelerato. È stato scoperto che l’integrazione con AA per nove mesi riduce lo stress ossidativo negli epatociti e nei cardiomiociti e riduce l’ipertrigliceridemia e l’iperglicemia. È stato anche osservato un significativo miglioramento del profilo metabolico, inclusa la resistenza all’insulina e il grasso corporeo nei topi mutanti WrnΔhel / Δhel.
Allo stesso modo, altri modelli in vivo simili alla sindrome di Werner hanno confermato che l’integrazione di AA ha salvato la durata della vita più breve, invertendo le anomalie legate all’età nel tessuto adiposo, nel fegato e nell’integrità del genoma. Nel profilo metabolico, lo stato infiammatorio è migliorato e, a livello molecolare, la normalizzazione della fosforilazione della chinasi AKT, i livelli trascrizionali di NF-kappa B, la protein chinasi delta (PKC delta), il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR- alfa) e il fattore 1 alfa inducibile dall’ipossia (HIF1-alfa) [ 45 ].
Un ulteriore studio sui modelli murini mutanti WrnΔhel / Δhel ha mostrato che lo stato pro-ossidante e infiammatorio ha prodotto una defenestrazione prematura dell’endotelio sinusoidale nel tessuto epatico con conseguente disfunzione epatica e alterato metabolismo delle lipoproteine epatiche. Il trattamento a lungo termine con AA ha ripristinato i livelli fisiologici di GSH e dell’endotelio sinusoidale fenestrato spegnendo lo stress ossidativo. È interessante notare che nei topi sani, gli effetti benefici dell’AA sulla salute e sulla durata della vita non erano significativi e la supplementazione ha ridotto significativamente il danno ossidativo solo nel fegato di topo Wrn∆hel / ∆hel [ 30 , 34 ].
AA ha avuto un impatto positivo sui profili cardiometabolici e infiammatori dei topi privi della proteina elicasi della sindrome di Werner funzionale. AA ha invertito i cambiamenti nei livelli di espressione dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) e ha migliorato, a livello trascrizionale, la degradazione degli acidi grassi. Inoltre, l’AA ha aumentato il metabolismo del glutatione e ha invertito lo stress ossidativo. Questo studio ha suggerito che l’AA potrebbe essere un potenziale biomarcatore cardiometabolico nei pazienti con WS [ 39 ].
I modelli di verme di Caenorhabdilis elegans , con un ortholog wrn-1 DNA helicase non funzionale, hanno mostrato una durata di vita più breve. La supplementazione con AA ha aumentato la durata della vita nel ceppo mutante, rispetto al ceppo wild-type, forse alterando l’espressione dei geni che regolano il metabolismo di lipidi, chetoni, acidi organici e acidi carbossilici. AA ha modificato l’espressione dei geni coinvolti nella locomozione e nello sviluppo della struttura anatomica. Al contrario, nei vermi selvatici, l’AA ha influenzato solo il processo biologico di proteolisi [ 32 ].
I topi knockout (Gulo – / -) rappresentano un interessante modello in vivo che imita la fisiologia umana, privi del gene gulonolattone ossidasi (Gulo). L’accumulo di prove da questo modello in vivo ha prodotto ulteriori informazioni sul ruolo dell’ascorbato nell’invecchiamento. I topi knockout (Gulo – / -) hanno sviluppato un elevato stress ossidativo, deficit sensomotori e anomalie comportamentali. La durata della vita dei topi Gulo – / – sembrava essere inversamente correlata ai livelli di fosforilazione di IRE1α e IF2α, in risposta allo stress del reticolo endoplasmatico. In questo modello, l’integrazione con AA ha ridotto IRE1α fosforilata, implicando il suo effetto protettivo sullo stress del reticolo endoplasmatico e sulla durata della vita estesa. Inoltre, nello stesso modello in vivo, l’integrazione di AA ha dimostrato di migliorare la risposta acuta mediata dalle cellule T dopo un danno epatico, suggerendo una modulazione del sistema immunitario [31 ].
Uchio et al. ha dimostrato l’influenza dell’assunzione a lungo termine di alte dosi di AA sul numero e sulla funzione delle cellule immunitarie nei topi SMP30KO. La conta totale di leucociti, linfociti, granulociti e monociti nel sangue periferico, nonché il numero di splenociti e timociti, erano tutti significativamente più alti nel gruppo trattato. Inoltre, il numero di cellule T naive nei linfociti del sangue periferico, il numero di popolazioni di cellule T di memoria negli splenociti e il numero di cluster di cellule T CD4 + e CD8 + differenziate nei timociti erano tutti notevolmente elevati. Un elevato apporto alimentare di AA è stato associato al miglioramento dell’atrofia timica correlata all’età. Lo studio ha indicato un ruolo per AA nell’immunosenescenza prendendo di mira le cellule CD4 + e CD8 +. Inoltre, è stato scoperto che l’AA modula la sorveglianza delle cellule immunitarie nei topi knockout per SMP30 [40 ].
In linea con questi dati, Sato e colleghi hanno suggerito che l’AA gioca un ruolo importante nella prevenzione dell’ossidazione delle proteine nel fegato dei topi knockout per SM30 / gluconolattonasi, con potenziali implicazioni sulla salute generale e sull’invecchiamento [ 41 ].
4. Acido ascorbico e processo di invecchiamento: stress ossidativo e difesa antiossidante
Lo stress ossidativo è considerato nocivo per la durata della vita e per l’AA e, come antiossidante di prima linea, è stato pensato per aumentare potenzialmente la longevità. Queste nozioni sono state recentemente messe in discussione da scoperte in organismi modello che mostrano effetti benefici sulla durata della vita di una maggiore generazione di ROS prodotta da mutazioni o trattamenti pro-ossidanti [ 46 , 47 ]. Tale relazione deriverebbe da una combinazione di effetti benefici da un moderato aumento dei livelli di ROS e dalla loro tossicità dose-dipendente. Curiosamente, il piccolo aumento dei livelli di ROS che aumentano la durata della vita sembra non essere stressante, né indurre una maggiore resistenza allo stress ossidativo. In particolare, in un modello di Caenorhabdilis elegans , [ 48] AA mostrava una relazione dose-risposta a forma di U invertita tra i livelli di ROS e la durata della vita; livelli sia alti che bassi di ROS sono stati dannosi per la longevità. Questa evidenza ha ulteriormente complicato il ruolo dell’AA nell’invecchiamento. Il fatto che sia i trattamenti antiossidanti sia quelli pro-ossidanti rivelino un comportamento così diverso suggerisce che la somministrazione temporale di AA è di fondamentale importanza per ottenere effetti benefici. Inoltre, i livelli di ROS devono ancora essere ottimizzati per la durata della vita in cellule diverse e l’equilibrio netto tra le difese antiossidanti e ossidanti e le loro concentrazioni gioca un ruolo importante nel processo di invecchiamento.
Da un punto di vista clinico, l’AA funziona come una vera interfaccia tra invecchiamento, durata della vita e malattie legate all’età. È in grado di modulare l’attività dei telomeri, la bioenergetica, la riparazione del DNA e lo stress ossidativo, indicando un ruolo nutrigenomico anche nel processo di invecchiamento [ 49 ].
Durante l’invecchiamento, la capacità antiossidante dell’AA è finemente regolata dall’equilibrio redox di DHA / ascorbato e dalla capacità del sistema di difesa enzimatico antiossidante endogeno (glutatione e nicotinamide adenina dinucleotide fosfato; NADPH) di riciclare il DHA in AA. Un aumento del rapporto DHA / AA diventa un indicatore della capacità pro-ossidativa dell’AA di mediare i processi biologici e può giocare un ruolo nelle malattie legate all’età, intercettando diverse traiettorie di invecchiamento.
Allo stesso modo, la capacità enzimatica antiossidante cellulare diminuisce durante il processo di invecchiamento e l’ossidazione del glutatione e del NADPH può anche spiegare i diversi risultati negli studi mirati all’invecchiamento e alla prevenzione delle malattie. Recentemente, è stato dimostrato che le persone anziane con parametri antiossidanti periferici inferiori, tra cui AA e una ridotta capacità antiossidante, sono più inclini a vulnerabilità clinica, disabilità, fragilità e mortalità più elevata in un follow-up di 5 anni [ 50 ].
Al contrario, due studi su soggetti anziani sani hanno dimostrato che l’assunzione giornaliera di succo di carambola (Averrhoa Carambola, un frutto con alto contenuto di AA) ha agito come spazzino dei radicali liberi e ha mantenuto bassi livelli di stress lipoperossidativo (MDA), ripristinando i livelli di GSH . La capacità antiossidante dell’AA associata ha anche mediato effetti antinfiammatori mediante la riduzione della secrezione di citochine pro-infiammatorie, in particolare TNF-alfa e interleuchina-23 (IL-23) escludendo l’interleuchina-2 (IL-2) [ 51 , 52 ].
Kim et al. ha studiato gli effetti della supplementazione di AA ad alte dosi (1250 mg al giorno) nell’uomo. Dopo otto settimane, l’analisi delle lipoproteine sieriche ha mostrato una riduzione dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGE). L’effetto anti-glicossidante era significativamente più alto, specialmente negli uomini non fumatori, ed era associato a un netto miglioramento dei livelli plasmatici di HDL. L’analisi quantitativa delle frazioni LDL ha anche mostrato un miglioramento della composizione lipidica LDL. Pertanto, la supplementazione con AA potrebbe esercitare effetti protettivi contro l’aterosclerosi e la relativa infiammazione sistemica riducendo le LDL ossidate e la fagocitosi dei macrofagi, con ridotta conversione in cellule schiumose [ 42 ].
È interessante notare che questo studio ha dimostrato che AA induce cambiamenti nell’espressione genica di alcuni microRNA che regolano negativamente l’espressione post-trascrizionale dei geni bersaglio. Dopo il consumo di AA, i livelli di miR155 sono diminuiti del 90%, suggerendo che alte dosi di AA possono modulare in modo significativo i livelli di miRNA e la risposta antinfiammatoria [ 42 ]. Pertanto, l’AA può essere considerata una chiave epigenetica per un’alimentazione personalizzata.
5. Prove di acido ascorbico nell’invecchiamento cerebrale
Nel sistema nervoso centrale, l’AA svolge un ruolo complesso che è ancora solo parzialmente stabilito. Le concentrazioni di acido ascorbico nel liquido cerebrospinale (CSF) (200-400 mM) sono più elevate rispetto a quelle nel parenchima cerebrale e nel plasma (30-60 nM) [ 43 ].
L’AA viene secreto nel CSF attraverso la membrana apicale delle cellule del plesso coroideo da un trasportatore attivo e saturabile per AA, il trasportatore della vitamina C 2 sodio-dipendente (SVCT2). A sua volta, il deidroascorbato (DHA) può attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) in modo più efficiente attraverso il trasportatore GLUT1 presente nelle cellule endoteliali BBB. SVCT2 media l’assorbimento di AA attraverso i neuroni o gli astrociti nel cervello mentre i recettori GLUT (in particolare GLUT1 e GLUT3) sono i principali responsabili dell’assorbimento di DHA dalle cellule del sistema nervoso centrale. I neuroni probabilmente usano entrambi i meccanismi per mantenere l’ascorbato intracellulare, sebbene il trasporto di SVCT2 contribuisca principalmente a mantenere il gradiente di concentrazione di ascorbato dal CSF ai neuroni [ 43]. Inoltre, il riciclo degli AA agisce attraverso un effetto bystander da parte dell’assorbimento cellulare mediato dai recettori GLUT in condizioni proossidative. Favorisce la conversione intracellulare da DHA ad AA con aumento dell’accumulo intracellulare. Questo effetto spettatore è responsabile dell’attività di riciclaggio dell’AA tra neuroni e astrociti e svolge un ruolo nel sottile equilibrio tra stato pro-ossidativo e antiossidativo [ 53 ].
Recentemente, è stato dimostrato che il rilascio di AA mediato dai neuroni è collegato al metabolismo e alla cinetica del glutammato nel cervello. In particolare, Wilson et al. [ 53 ] hanno dimostrato che il rilascio extracellulare di AA è la diretta conseguenza del gonfiore degli astrociti mediato dall’aumento dell’assorbimento di sodio da parte dei recettori del glutammato. L’aumento del rilascio di AA nel cervello e nel liquido cerebrospinale è considerato responsabile del suo meccanismo antiossidante e neuroprotettivo contro l’eccitotossicità del glutammato [ 53 ].
Diversi studi in vivo hanno documentato che l’AA svolge un ruolo antiossidante, specialmente dopo un evento ischemico o una riperfusione cerebrale. AA, a concentrazioni millimolari, è stato in grado di eliminare l’anione superossido, riciclando l’α-tocoferolo all’interno degli strati lipidici della membrana cellulare [ 54 ]. Questo, a sua volta, ha impedito il processo di lipoperossidazione. Inoltre, nel sistema nervoso centrale, AA ha partecipato a diverse reazioni di idrossilazione che includono l’attività redox di Fe 3+ e Cu 2+ nei siti diossigenasi. Studi in vitro su cellule staminali in coltura hanno dimostrato che l’AA è anche implicato nella maturazione dello sviluppo neuronale e nella neurotrasmissione. Lee et al. [ 55] hanno inoltre dimostrato che l’AA (a una concentrazione di 200 millimolari) era efficace nel differenziare i precursori neuronali e degli astrociti, promuovendo la maturazione sinaptica.
L’utilizzo di topi knockout per SVTC come modello in vivo ha mostrato che AA, a dosi inferiori, era in grado di mediare la formazione di dendriti, aumentando il potenziale elettrico post-sinaptico [ 56 ].
L’AA è essenziale per la biosintesi delle catecolamine, l’amminazione dei peptidi, la formazione di mielina, il potenziamento della funzione sinaptica, insieme all’attività neuroprotettiva contro la tossicità del glutammato [ 53 , 57 ]. In particolare, l’AA gioca un ruolo essenziale nella neurotrasmissione, perché è un cofattore dell’enzima dopamina beta-idrossilasi che catalizza la conversione da dopamina a noradrenalina. Si ritiene che l’AA moduli la plasticità cerebrale orchestrando il bilanciamento dei neurotrasmettitori nel cervello. I principali meccanismi mediati dall’AA che influenzano la neurotrasmissione potrebbero riguardare l’attività di modulazione redox del recettore NMDA, supportando un ruolo dell’AA nel contrastare l’eccitotossicità del glutammato [ 57 , 58 ].
Si prevede che una migliore comprensione dei meccanismi fisiologici e molecolari associati al riciclaggio del cervello AA e all’espressione differenziale dei recettori SVCT2 e GLUT potrebbe contribuire a districare la patogenesi di malattie neurodegenerative complesse, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Huntington.
6. Acido ascorbico e sua rilevanza per il morbo di Alzheimer
Nel corso degli anni, l acido ascorbico (AA) è stata sempre trovata per promuovere diversi effetti benefici sulla neurodegenerazione, con particolare riguardo alla malattia di Alzheimer (AD) [ 59 ]. Il carico crescente di questa condizione pericolosa per la vita [ 60 ] e la mancanza di farmaci modificanti la malattia hanno guidato la ricerca verso strategie preventive, mirate ai fattori di rischio modificabili dell’AD [ 12 ]. Prove di montaggio indica un ruolo per l acido ascorbico nel migliorare fattori specifici legati alla patogenesi [ 61]. Vale a dire, i principali meccanismi associati alla neuroprotezione AA coinvolgono l’attività di lavaggio contro ROS, la modulazione della neuroinfiammazione, la soppressione della fibrillazione del peptide beta-amiloide (Aβ) e la chelazione di ferro, rame e zinco [ 62 ]. L’ipotesi della cascata amiloide è considerata l’evento primario della patogenesi dell’AD [ 63 ]. La scissione sequenziale da parte della gamma e della β secretasi (BACE1) della proteina precursore β-amiloide (APP) determina la produzione della specie β-amiloide con accumulo di oligomeri neurotossici. L’accumulo cerebrale di oligomeri Aβ1-42 si traduce in una maggiore vulnerabilità neuronale allo stress ossidativo [ 64 , 65 ] neuroinfiammazione con compromissione della plasticità sinaptica [ 66] e morte neuronale. Le placche amiloidi extracellulari sono anche responsabili dell’iperfosforilazione della proteina Tau citoscheletrica [ 67 ]. Inoltre, gli oligomeri Aβ interferiscono con la dinamica mitocondriale [ 68 , 69 ].
Rame, zinco e ferro sono presenti nelle placche Aβ a causa della presenza di siti di legame metallico [ 70 ]. I metalli possono influenzare la morfologia dell’Aβ, accelerando la fibrillazione e la citotossicità dell’Aβ [ 71 ]. Pertanto, il rame redox attivo e il ferro legati ad Aβ possono generare radicali idrossilici tramite la reazione di Fenton, aumentando l’ossidazione delle proteine e del DNA e la perossidazione lipidica (MDA) nel cervello dell’AD. L’attività redox del metallo induce anche la produzione di AGE, carbonili, perossinitriti e livelli aumentati di eme ossigenasi-1 (HO-1), con ridotta attività della citocromo c ossidasi [ 61 ]. Gli AGE, attraverso la loro interazione con i recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE), attivano ulteriormente percorsi pro-infiammatori con l’induzione di citochine pro-infiammatorie, come IL-6 [72 ]. Inoltre, sono state osservate concentrazioni più basse della pentosidina AGE fluorescente nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD, rispetto ai soggetti sani, a sostegno di un ruolo del metabolismo alterato dell’AGE nella patogenesi dell’AD [ 73 ].
Lo stress ossidativo è generalmente associato all’invecchiamento cronologico, mentre l’invecchiamento è il principale fattore di rischio epigenetico per l’AD. Prove recenti hanno scoperto che lo stress ossidativo gioca un ruolo essenziale nella pre-fase dell’AD, compreso il deterioramento cognitivo lieve [ 74 ]. Il cervello è vulnerabile al danno ROS a causa dello stato post-mitotico dei neuroni con un maggiore consumo di ossigeno. Per quanto riguarda i prodotti della perossidazione lipidica, le proteine ossidate e il danno al DNA, i perossinitriti sono stati rilevati sempre più nella corteccia temporale dell’AD, così come l’ossidazione del DNA mitocondriale e del DNA nucleare nella corteccia parietale [ 75 ]. Nei neuroni dell’ippocampo e negli astrociti AD, è stato osservato uno squilibrio redox con una sovraespressione dell’eme ossigenasi-1 e livelli aumentati di Cu / Zn superossido dismutasi [ 76]. L’anello aromatico coniugato dei residui di tirosina è anche un bersaglio per l’attacco dei radicali liberi, ed è stato riportato anche un accumulo di ditrosina e 3-nitrotirosina nel cervello di AD [ 77 ]. Pertanto, lo stress ossidativo può attivare direttamente la glia con l’adescamento di astrociti e microglia nel sito della lesione. A sua volta, il contatto diretto delle cellule gliali attivate con i neuroni può generare mediatori immunitari (ossido nitrico, ROS, citochine pro-infiammatorie e chemochine) che sono neurotossine, diffondendo l’infiammazione nel sistema nervoso centrale [ 78 , 79 ]. Pertanto, un esteso danno ossidativo può agire come un driver dell’invecchiamento cerebrale e l’accumulo precoce di biomolecole modificate ossidativamente può costituire le fasi iniziali della neurodegenerazione dell’AD.
Tutti questi risultati potrebbero fornire un ruolo meccanicistico per lo stress ossidativo come effetto diretto dell’invecchiamento e conseguenza dell’effetto tossico di Aβ. Lo stress ossidativo interagisce con molteplici caratteristiche associate alla patogenesi dell’AD, come l’elaborazione di APP, la disfunzione mitocondriale e l’accumulo di metallo [ 80 ]. I principali effetti neuroprotettivi mediati da AA sulla patogenesi dell’AD sono riportati e illustrati inTavolo 2.
6.1. Acido ascorbico e stress ossidativo nella malattia di Alzheimer
Si suggerisce che l’AA svolga un ruolo importante nella patogenesi dell’AD mediante neuroprotezione diretta contro lo stress ossidativo. Lo squilibrio dell’omeostasi dell’AA è stato ampiamente dimostrato nella neurodegenerazione [ 58 ]. L’AA è un antiossidante chiave del SNC, rilasciato dalle cellule gliali alla fessura sinaptica e assorbito dai neuroni come difesa antiossidante per mantenere il metabolismo neuronale e la funzione sinaptica. Si è scoperto che l’interazione astrocita-neurone funziona come un meccanismo essenziale per il riciclaggio dell’AA, partecipando alla difesa antiossidante del cervello [ 97 ].
È ben documentato che l’AA è una difesa antiossidante di prima linea per neutralizzare la reattività dei ROS, promuovendo la rigenerazione degli antiossidanti endogeni (GSH, catalasi, vitamina E) [ 98 ].
È interessante notare che si presume anche che l’AA moderi lo stress ossidativo mediato dal glutammato, proteggendo dall’eccitotossicità nel cervello [ 56 , 88 ]. Un precedente studio su topi transgenici APP / PSEN 1 ha mostrato che la somministrazione parenterale di AA possedeva proprietà nootropiche, senza alterare le caratteristiche simili all’AD di deposizione di placca, stress ossidativo e attività dell’acetilcolinesterasi [ 85 ]. Pertanto, diversi studi in vitro e in vivo sostengono il ruolo terapeutico dell’AA nell’AD, rafforzando la difesa ossidativa [ 99 ].
Nel cervello dell’ippocampo di ratto, la somministrazione orale di AA ha ridotto lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione mediata dalle fibrille Aβ [ 100 ]. Inoltre, è stato dimostrato che AA protegge le cellule di neuroblastoma SH-SY5Y dall’apoptosi mediata da Aβ [ 86 ], riducendo il tasso di generazione di amiloide endogena. Inoltre, è stato riportato che l’AA riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi nei topi [ 101 ] e ripristina positivamente il rilascio presinaptico di acetilcolina [ 102 ].
Più recentemente, è stato rilevato il rilascio catalizzato da NO di anidromannosio in presenza di AA [ 103 ] con una ridotta formazione associata di oligomeri Aβ tossici. I topi APP / PSEN 1 privi del trasportatore SVCT2 e con lieve carenza di AA hanno mostrato una patogenesi accelerata dell’amiloide, collegata a percorsi di stress ossidativo, rispetto ai topi di controllo con acido ascorbico cerebrale normale [ 81 ]. Inoltre, AA somministrato per via orale ha ridotto lo stress ossidativo e le citochine pro-infiammatorie indotte da iniezioni di peptide Aβ nell’area CA1 dell’ippocampo nel cervello di ratto [ 99 ].
6.2. Metalli, stress ossidativo e acido ascorbico nella malattia di Alzheimer: l’equilibrio ossidativo AA nel cervello
Le caratteristiche principali dell’aumento dello stress ossidativo nel cervello dell’AD sono anche legate all’aumento del contenuto di Cu e Fe, in grado di stimolare la generazione di radicali liberi, la perossidazione lipidica, il rilascio di specie reattive dell’azoto (NRS) e le proteine sensibili allo stress [ 104 ]. A sua volta, l’interazione degli ioni rame redox-attivi con aggregati Aβ mal ripiegati e oligomeri può favorire la patogenesi dell’AD.
È noto che a concentrazioni più elevate l’AA agisce come pro-ossidante, generando specie reattive dell’ossigeno o inibendo i sistemi antiossidanti in presenza di ferro, che a sua volta induce la perossidazione lipidica [ 105 ]. Un effetto pro-ossidante o antiossidante dell’AA si basa principalmente sul gradiente di concentrazione e sullo stato redox di una cellula [ 106 ]. L’evidenza di un modello murino che ha sovra-espresso selettivamente il trasportatore di AA SVCT2 nell’occhio [ 107 ] ha implicato AA nel danno correlato all’età alle proteine cristalline nel cristallino. Tutti questi dati sperimentali contribuiscono ad aumentare il dibattito sul potenziale ruolo pro-ossidante dell’AA attraverso la reazione di Fenton.
Uno studio precedente ha minato il ruolo protettivo dell’AA nella demenza, indicando che l’interazione dell’AA con gli ioni metallici cataliticamente attivi “liberi” potrebbe contribuire al danno ossidativo attraverso la produzione di radicali idrossilici e alcossilici [ 108 ]. È interessante notare che alcuni studi in vitro hanno studiato le proprietà pro-ossidanti dell’ascorbato [ 109 ], che erano principalmente attribuite al rilascio di ioni metallici dalle cellule danneggiate. È stato riportato che le forme neurotossiche dell’amiloide β, Aβ (1-42), Aβ (1-40) e anche Aβ (25-35) inducono l’ossidazione dell’ascorbato mediata dal rame, mentre l’Aβ non tossico (40-1 ) non [ 110 , 111]. Si è concluso che i peptidi Aβ tossici mediavano l’ossidazione del rame dell’ascorbato con la generazione di radicali idrossilici, indicando un ruolo per la generazione di radicali liberi del peptide rameico-amiloide nella patogenesi dell’AD. In linea con questi ultimi risultati, non è stato riscontrato che Aβ silenzia l’attività redox di Cu 2+ / + tramite chelazione, ma piuttosto i radicali idrossilici sono stati prodotti come risultato delle reazioni di Fenton-Haber Weiss di ascorbato e Cu 2+ , che si estinguono rapidamente radicali [ 112 ]. Inoltre, le velocità di reazione ei meccanismi di ossidazione degli AA hanno determinato una maggiore rilevanza biologica in presenza di oligomeri e fibrille Aβ contenenti Cu (II), data la stretta vicinanza dei ROS alle membrane cellulari [ 104]. Ulteriori prove hanno indicato un ruolo pro-ossidativo per AA nell’interazione degli ioni rame redox-attivi con la patogenesi dell’amiloide β e dell’AD misfolded, con particolare rilevanza per i siti catalitici per Cu + presenti in Aβ a lunghezza intera invece che in una particolare conformazione Aβ [ 82 ].
Tuttavia, per complicare il problema, è stato osservato che l’AA riduce il danno ossidativo in vivo in presenza di ferro, nonostante le sue ben note proprietà pro-ossidanti in vitro nei sistemi tampone contenenti ferro [ 83 ]. Inoltre, un recente rapporto ha valutato gli effetti in vitro di diversi costituenti alimentari sulla chelazione dei metalli nel cervello, lo stress ossidativo e la fibrillogenesi [ 89]. I risultati non hanno supportato i meccanismi d’azione neuroprotettivi dell’AA attualmente ipotizzati. Infatti, l’AA è risultato essere un buon antiossidante con scarsa attività chelante dei metalli. Sorprendentemente, lo studio non ha mostrato alcun effetto inibitore mediato da AA sulla fibrillogenesi dell’Aβ, rispetto alle capacità alimentari multifunzionali dell’epigallocatechina gallato (EGCG), dell’acido gallico e della curcumina. Quindi, a causa del buon assorbimento cerebrale di AA, sono necessarie ulteriori indagini per affrontare il ruolo dell’acido ascorbico nel contrastare lo stress ossidativo in un cervello di AD.
6.3. Acido ascorbico e neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer
Uno studio precedente ha dimostrato che la somministrazione cronica di AA nel cervello cronicamente infuso con lipopolisaccaride e tiorfano era associata ad un aumento della deposizione di placche amiloidi Aβ e ad una maggiore immunoreattività neuronale Aβ [ 92 ]. Tuttavia, un corpo di prove ha implicato AA nella soppressione dell’infiammazione mediata dalla glia. In particolare, un modello di ratto AD da stress ossidativo / neuroinfiammazione indotto da colchicina [ 84] hanno mostrato che la somministrazione di AA era efficace nel deterioramento preventivo della memoria e nella riduzione dei marker infiammatori (TNF alfa, IL 1 beta), ROS e livelli di nitriti nell’ippocampo dei ratti AD. AA ha anche ridotto significativamente la formazione di placca amiloide. Anche la risposta immunitaria periferica (aumento dell’attività fagocitica dei leucociti ematici e del PMN splenico) è stata recuperata dopo la somministrazione di AA e i cambiamenti osservati sono stati associati al maggiore efflusso dei mediatori infiammatori dal cervello alla circolazione periferica. Gli stessi risultati hanno anche affrontato un ruolo pro-ossidante dell’AA a dosi più elevate (600 mg di dieta), supportando il duplice ruolo dell’AA nell’affrontare lo stress ossidativo. Inoltre, un modello di ratto di stress ossidativo indotto da etanolo ha mostrato che l’AA era efficace nel contrastare lo stress ossidativo indotto da etanolo, neuroinfiammazione,87]. Anche se il modello non è un vero modello di AD, i risultati attuali aggiungono conoscenze al ruolo dell’AA contro lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione nel cervello. In particolare, grazie alle sue proprietà di eliminazione dei radicali liberi, il trattamento con AA ha ridotto la produzione di ROS e soppresso sia la microglia attivata che gli astrociti. AA ha anche dimostrato la mitigazione dell’apoptosi e della neurotossicità diminuendo i livelli del rapporto Bax / Bcl-2, del citocromo C e di diverse caspasi, come la caspasi-9 e la caspasi-3. Inoltre, il trattamento con AA ha ridotto l’attivazione della poli [ADP-ribosio] polimerasi 1 (PARP-1) indotta dall’etanolo e la neurodegenerazione. In linea con questi dati, è stato anche osservato che l’AA sopprime la produzione stimolata dai lipopolisaccaridi (LPS) di mediatori dell’infiammazione nelle co-colture di neuroni / glia inibendo le vie di segnalazione MAPK e NF-κB [113 ].
6.4. Accumulo di acido ascorbico e placca amiloide nella malattia di Alzheimer
Un numero sempre maggiore di prove indica un ruolo dell’AA sulla fibrillogenesi tossica dell’Aβ. Alte dosi di integrazione di AA hanno ridotto il carico di placca amiloide in un modello murino di AD con 5 mutazione familiare di Alzheimer (5XFAD). Per identificare meglio l’importanza patogenetica di AA in un modello di topo AD, è stato eseguito il cross-breeding di topi 5XFAD con topi knockout gulono-gamma-lattone ossidasi (Gulo) (topi KO-Tg). La maggiore integrazione di AA nei topi KO-Tg ha portato al miglioramento della distruzione del BBB e dell’alterazione mitocondriale, con una sostanziale riduzione del carico di placca amiloide [ 114 ].
Anche il modello murino APPSWE / PSEN1deltaE9 di AD, creato incrociando topi bigenici APP / PSEN1 (+) con topi knockout eterozigoti SVCT2 (+/-), ha mostrato risultati interessanti [ 81]. A 14 mesi di età, è stato osservato un aumento dello stress ossidativo (malondialdeide, proteine carbonili, F2-isoprostani) con una diminuzione del glutatione totale, rispetto ai controlli wild-type. Inoltre, sono state osservate quantità aumentate di Aβ1-42 sia solubile che insolubile e un rapporto Aβ1-42 / 1-40 più alto con depositi di placca amiloide-β corticale e ippocampale aumentati, rispetto ai topi APP / PSEN1 (+) con AA normale cervelli. Questi dati suggeriscono che la carenza di AA gioca un ruolo importante nell’accelerare l’accumulo di amiloide, in particolare durante le prime fasi della malattia, e che questi effetti sono probabilmente modulati dalle vie dello stress ossidativo. Huang et al. ha dimostrato che il precaricamento delle cellule con ascorbato ha sostanzialmente prevenuto l’apoptosi e la morte delle cellule SH-SY5Y, riducendo anche i tassi basali di generazione di beta-amiloide endogena [ 86]. Cheng et al. ha dimostrato, in un modello in vitro, che un apporto inadeguato di AA potrebbe contribuire alla maggiore formazione di oligomeri Aβ tossici. In assenza di AA, l’interazione temporanea tra il dominio Aβ e il piccolo rilascio catalizzato da NO di oligosaccaridi contenenti anidromannosio (anMan) viene prevenuta, con una maggiore induzione della fibrillogenesi neurotossica [ 103 ]. Murakami et al. [ 91], in topi transgenici APP, ha mostrato che la somministrazione di AA attenuava l’oligomerizzazione, ma non il volume totale della placca amiloide. Gli autori hanno concluso che la capacità dei topi di trattenere la sintesi de novo di AA è possibile e che è necessaria una durata dello studio più lunga per apprezzare i cambiamenti significativi nell’accumulo di placca amiloide. Questi ultimi risultati sono originali e indicano la necessità di testare l ‘“ipotesi di affondamento” attraverso la valutazione sistematica dei livelli di AA nel liquido cerebrospinale al fine di supportare il ruolo dell’AA nel promuovere un sano invecchiamento cerebrale. In effetti, si ipotizza che esista una qualche forma di equilibrio per l’Aβ nel cervello e nella periferia tale che l’Aβ possa essere trasportato attraverso la barriera emato-encefalica. Modulando i livelli di Aβ periferici, si prevede che i livelli di Aβ nel cervello subiranno cambiamenti concomitanti,
6.5. Malattia acida ascorbica e vascolare associata alla malattia di Alzheimer
Recentemente è stato dimostrato un ruolo fisiopatologico della componente vascolare nella patogenesi dell’AD [ 115 ]. Anche in questo caso, lo stress ossidativo è considerato un mediatore chiave rilevante, confermando il legame patogenetico tra AD e malattia vascolare [ 116 ]. Lo stress ossidativo può influenzare l’unità neurovascolare, compromettendo l’integrità endoteliale con una maggiore produzione di Aβ42. Questa serie di eventi patologici ha portato al mantenimento automatico del ciclo tra la sovrapproduzione di ROS e la nuova deposizione extracellulare di Aβ42. È stato accertato che AA media una serie di effetti protettivi sulla neurodegenerazione cerebrale riducendo lo spessore intima-media, la perossidazione lipidica e la disfunzione endoteliale [ 90 , 116 , 117 ,118 , 119 ]. In linea con ciò, è stato recentemente documentato che l’integrità del rivestimento endoteliale nella barriera emato-encefalica è essenziale per prevenire l’insorgenza di AD [ 120 , 121 , 122 ]. Ciascuno di questi fattori di rischio vascolare può rappresentare un bersaglio biologico per l’AA e contribuire al ruolo preventivo dell’AA nello sviluppo della patogenesi dell’AD, associata alla componente vascolare.
Prove crescenti indicano un ruolo dell’AA nel ridurre la mortalità correlata al sistema cardiovascolare e la mortalità complessiva, secondo concentrazioni plasmatiche di AA nel quartile più elevate nell’uomo [ 123 ]. È interessante notare che il rischio più elevato di spessore dell’intima carotidea> 1,2 mm era esclusivamente associato al più basso terzile di AA plasmatico. Questo stesso aumento del rischio non è stato osservato con acido urico, vitamina A o carico di antiossidanti enzimatici (attività di superossido dismutasi e glutatione ossidasi). Allo stesso modo, gli interventi dietetici nei soggetti anziani hanno mostrato che la progressione dello spessore dell’intima carotidea era ridotta solo nei soggetti che assumevano AA giornalmente.
Il rischio di AD o demenza vascolare è maggiore nei pazienti con pressione sanguigna elevata, il che suggerisce come la rigidità arteriosa e l’aterosclerosi giochino importanti ruoli patogenetici [ 123 ]. La disfunzione endoteliale è associata a rigidità arteriosa che, a sua volta, è un forte predittore di declino cognitivo [ 124 ]. Tutti questi dati supportano il ruolo dell’AA nel modificare i fattori di rischio vascolare associati alla demenza di tipo Alzheimer.
La disfunzione endoteliale è un fattore cruciale associato alla patogenesi dell’AD. Gli aggregati Aβ vengono eliminati dal cervello attraverso il BBB, poiché il trasporto è finemente regolato dai recettori RAGE e dalla proteina correlata al recettore LDL (LRP-1). Nei pazienti con AD, l’espressione dell’LRP-1 endoteliale cerebrale in tutto il BBB è ridotta [ 125 ]. Questi dati hanno suggerito un ruolo essenziale del rivestimento dell’integrità delle cellule endoteliali nell’insorgenza e nella progressione dell’AD. È stata riportata l’efficacia dell’AA contro la disgregazione del BBB dovuta alla compressione corticale [ 90 ]. Un modello di riperfusione ischemica [ 126] e la ripartizione di BBB con ridotta biodisponibilità di NO può essere considerata un modello prototipico per comprendere i ruoli pleiotropici dell’AA sulla funzione endoteliale. AA regola l’integrità endoteliale tramite vie ossidative; il superossido generato dalle cellule endoteliali reagisce con l’NO per formare perossinitriti citotossici e l’AA potrebbe diminuire il consumo di NO eliminando il superossido. Inoltre, si è scoperto che l’AA gioca un ruolo nella funzione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) riciclando il cofattore eNOS, la tetraidrobiopterina, che è rilevante per l’elasticità arteriosa e la regolazione della pressione sanguigna [ 18 ]. L’AA ha anche favorito il ripristino del metabolismo degli NO da S- nitrosotioli nel plasma [ 127], riducendo il nitrito (NO2) a NO, che può preservare NO nei tessuti o nel plasma. È stato riportato che AA inverte la generazione e il metabolismo di NO [ 94 ] e previene la disfunzione endoteliale inibendo l’ossidazione delle LDL. È noto che un endotelio ossidato aumenta la permeabilità al BBB [ 117 ] e si è scoperto che il meccanismo protettivo associato all’AA sul metabolismo dei lipidi migliora la disgregazione endoteliale del BBB. Inoltre, l’AA ha impedito la ridotta risposta al vasodilatatore acetilcolina (agonista dipendente dall’endotelio) e ridotto ROS (ad esempio, superossido) prodotto dai neutrofili [ 93 ]. Pertanto, una serie di studi hanno suggerito che l’AA può proteggere dall’insorgenza dell’AD, proteggendo l’integrità della BBB.
Finora, scarse indagini hanno esplorato gli effetti delle vitamine antiossidanti sulla demenza attraverso l’asse cerebrovascolare [ 95 ]. Lo studio di Kook et al. [ 87 ] hanno recentemente riportato che l’integrazione ad alte dosi di AA ha ridotto l’amiloidosi nei topi AD (5XFAD) attraverso la riduzione della disgregazione BBB e dell’alterazione mitocondriale [ 96 ]. Inoltre, è stato anche segnalato che AA previene l’interruzione di BBB sovraregolando l’espressione delle proteine a giunzione stretta, occludina e claudina-5.
In un modello di ictus con sostanziale interruzione del BBB, AA ha ridotto significativamente la permeabilità al BBB [ 128 ]. Allo stesso modo, in un modello murino di ischemia cerebrale, AA ha migliorato la disfunzione BBB invertendo la giunzione stretta claudina-5 e attenuato l’edema e la perdita neuronale [ 129 ]. Inoltre, uno studio in vitro ha fornito la prova che l’AA ha invertito la disgregazione della BBB mediata dall’iperglicemia [ 130 ]. Ad oggi, l’AA sembra offrire la neuroprotezione ripristinando l’integrità del BBB. Tuttavia, ulteriori indagini dovrebbero concentrarsi sulla verifica simultanea degli effetti neuroprotettivi cerebrali e degli effetti protettivi BBB degli antiossidanti [ 95 ]. AA sembra possedere entrambi i tipi di neuroprotezione e potrebbe essere ulteriormente testato come un doppio agente mirato per prevenire il declino cognitivo.
Diversi studi trasversali hanno dimostrato un rapporto CSF / AA plasmatico inferiore nei pazienti con AD rispetto ai controlli. In particolare, recenti scoperte [ 95 ] suggeriscono che il mantenimento di un elevato rapporto CSF / AA plasmatico è importante per prevenire il declino cognitivo nell’AD e che il deterioramento della BBB influenza sfavorevolmente questo rapporto. Tuttavia, se ne sia responsabile la disfunzione del vettore di trasporto AA (SVCT2) o l’integrità disturbata del BBB, è ancora oggetto di dibattito.
Infatti, la perdita dell’integrità del BBB osservata nelle persone anziane con demenza può ostacolare la capacità del cervello di trattenere l’AA del SNC indipendentemente dal trasporto riuscito [ 131 , 132 , 133 ]. Anche le variazioni genetiche del portatore SVCT2 nel plesso coroideo e nei neuroni possono svolgere un ruolo significativo. In linea con questi dati, una recente revisione ha concluso che i livelli di CSF entro il range normale per AA indicano la conservazione della funzione del plesso coroideo e il trasporto di AA nel CSF [ 134 ], nonostante livelli plasmatici inferiori.
7. Dalla panca al comodino
I livelli di acido ascorbico nel plasma sono diminuiti nei pazienti con AD [ 135 ] e l’associazione tra deterioramento cognitivo e basso stato antiossidante si sta accumulando. In effetti, è stato suggerito che un maggiore apporto alimentare possa ridurre il rischio di sviluppare l’AD. Finora non è stato accertato se lo stress ossidativo associato alla malattia sia responsabile della riduzione degli antiossidanti o se i bassi antiossidanti contribuiscano alla progressione della malattia.
Tuttavia, i livelli plasmatici di AA sono risultati inferiori sia nei pazienti con decadimento cognitivo lieve che AD, rispetto ai controlli [ 136 ].
Esisteva un’ulteriore differenza tra pazienti denutriti con demenza e pazienti che assumevano integratori antiossidanti.
Dal banco al capezzale, otto ampi studi sulla popolazione [ 57 ] hanno indagato l’associazione tra l’assunzione di AA e la demenza di tipo Alzheimer sia nei paesi europei che negli Stati Uniti. Tuttavia, la neuroprotezione associata all’AA non è stata ancora stabilita. Secondo lo studio CHAP [ 137 ], nessuno dei partecipanti anziani senza demenza ha sviluppato demenza longitudinalmente, a causa dell’integrazione con AA. Al contrario, è stata dimostrata un’associazione sinergica tra la supplementazione di AA e vitamina E nel ridurre il rischio di AD [ 138 ]. Un altro ampio studio sulla popolazione ha mostrato un ruolo protettivo per l’AA nella demenza vascolare e nei soggetti cognitivamente intatti, ma non è stato dimostrato alcun ruolo protettivo dell’AA per la malattia di Alzheimer [ 139 ].
Lo studio di Rotterdam ha mostrato l’associazione più consistente tra una maggiore assunzione di AA e un ridotto rischio relativo di AD nello studio più ampio sulla popolazione [ 140 ] con la maggiore entità di associazione nelle persone più impoverite di AA (ad esempio, i fumatori). Lo stesso studio ha trovato un’associazione per livelli più bassi di vitamina E nei pazienti con AD al follow-up in media 9,6 anni dopo, ma non per l’assunzione di AA.
Inoltre, undici studi hanno esaminato la relazione tra AA plasmatici e declino cognitivo, inclusa l’AD, e quattro di essi hanno esaminato i rapporti tra AA nel CSF e AA nel plasma. Un primo studio di Goodwin [ 29 ] ha assegnato pazienti a deficit plasmatico di AA in base ai terzili. I risultati principali hanno suggerito un’associazione significativa tra deficit di AA inferiore a 20 µM, deterioramento cognitivo lieve e pazienti con AD rispetto ai controlli sani, anche dopo la correzione per comorbilità, età e assunzione di frutta / verdura.
Lo studio di Quinn [ 141 ] ha mostrato che il rapporto medio CSF-AA plasma era significativamente più basso nell’AD rispetto ai controlli. Un’ulteriore analisi prospettica di AA nel CSF, tassi di declino cognitivo e BBB non ha tratto conclusioni finali, ma un rapporto CSF-AA plasmatico più elevato è stato associato a un tasso di declino più lento [ 57 ].
Al contrario, diversi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto benefico dell’AA sulla cognizione in pazienti con AD. In uno studio sulla popolazione della Carolina del Nord, 616 anziani di età superiore ai 75 anni e consumatori di integratori di AA a lungo termine non hanno mostrato alcuna neuroprotezione contro lo sviluppo di AD [ 142 ]. Tuttavia, non è stata effettuata alcuna registrazione dell’assunzione alimentare ei risultati hanno delineato che comportamenti meno sani e lo stato socioeconomico erano associati a risultati cognitivi più poveri. I livelli di vitamina E erano significativamente più bassi nel gruppo AD rispetto ai controlli, mentre i livelli di AA non differivano significativamente tra i gruppi.
Una serie di limitazioni può contare per interpretare i risultati clinici. C’è una sostanziale incoerenza tra gli studi osservazionali sull’assunzione di AA, sui livelli plasmatici, sugli effetti benefici sull’invecchiamento e sulla cognizione.
È interessante notare che una grande quantità di studi clinici di solito escludeva gli anziani se avevano polifarmaci o comorbilità. Questi criteri di esclusione minano in modo critico la validità dei risultati, escludendo le popolazioni più a rischio di deficit di AA.
Circa il 17% della popolazione anziana non ha soddisfatto la RDA per l’assunzione di AA, il che suggerisce in modo critico che grandi gruppi di popolazione anziana mostrano livelli di AA ridotti; questo determinante può contare per le conclusioni disparate di diversi studi clinici. In particolare, come accuratamente riassunto da Harrison F et al. [ 143 ], la classificazione dei gruppi in base allo stato AA differisce notevolmente tra gli studi. I livelli di carenza di AA sono inferiori a 11 µmol / L, con concentrazioni subottimali tra 11-38 µmol / L, adeguate concentrazioni plasmatiche di AA superiori a 28 µmol / L e concentrazioni ottimali tra 50-60 µmol / L (µmol / L: conversione fattore 56,78 da concentrazioni mg / dL di AA).
Inoltre, la gamma degli integratori di AA varia notevolmente da 27 a 230-270 mg / die, introducendo un altro elemento di variabilità.
Non da ultimo, le maggiori assunzioni di AA erano associate a effetti benefici sulla cognizione se non superiori a 500 mg / die; valori plasmatici più elevati (1 g / die) di AA erano associati a prestazioni cognitive più scadenti.
Gli effetti benefici dell’AA richiedono determinazioni plasmatiche affidabili con punti di misurazione ripetuti. Anche la mancanza di accuratezza nei disegni e nelle metodologie degli studi può influire sull’affidabilità dei risultati [ 57 ]. Inoltre, la mancanza di standardizzazione tra il consumo di un singolo nutriente o multivitaminici e la mancanza di rilevamento sistematico dei livelli plasmatici di AA influiscono anche sull’accuratezza dei risultati.
Inoltre, la mancata considerazione del metabolismo specifico dell’AA, la stima giornaliera imprecisa del consumo di AA e l’errato assorbimento intestino-circolatorio dovuto ai trasportatori saturabili dell’AA sono determinanti critici per trarre conclusioni appropriate [ 57 ]. La variabilità dei risultati può anche essere attribuita alla differenza delle concentrazioni plasmatiche di AA in base ai polimorfismi di SVCT2 e SVCT1 nonostante l’assunzione equivalente di AA. Questa differenza indica che il genotipo SVCT1 / 2 può svolgere un ruolo importante nell’associazione tra l’assunzione di AA e i livelli di AA circolanti. Inoltre, la differenza tra l’assunzione di cibo e gli integratori sintetici e la media della loro biodisponibilità deve essere chiaramente definita.
Va anche notato che l’attuale assunzione di AA potrebbe non riflettere accuratamente le abitudini di vita dei soggetti; questo, a sua volta, può influenzare sostanzialmente la traiettoria biologica del morbo di Alzheimer con particolare riguardo alla deposizione precoce della placca amiloide nella mezza età. Pertanto, la stratificazione delle diverse popolazioni che invecchiano in base alla loro vulnerabilità clinica, riserva cognitiva, comorbilità e profilo di rischio specifico potrebbe aggiungere conoscenza a questo campo [ 95 ]. Allo stesso modo, è giustificata una maggiore comprensione della modulazione tra lo stato di AA pro ossidativo e la capacità antiossidante durante l’invecchiamento e le condizioni specifiche legate all’età, inclusa la demenza.
Attualmente, i dati clinici producono risultati incoerenti. La supplementazione di AA ha mostrato effetti benefici nel ripristinare un deficit nutrizionale o nel prevenire la carenza vitaminica; quindi, sembra più plausibile che evitare la carenza di AA sia probabilmente più vantaggioso rispetto all’assunzione di integratori oltre a una normale dieta sana.
Finora, i livelli di AA necessari per modificare in modo benefico l’invecchiamento cerebrale sono in gran parte sconosciuti. Un’associazione causale tra il deficit di AA e il declino cognitivo, inclusa la demenza, è ancora dibattuta e due questioni principali sono senza risposta. Vale a dire, il ruolo co-causale della carenza di AA rispetto al suo ruolo epifenomenico nella neurodegenerazione dell’AD non è stato ancora stabilito. Tuttavia, le forti proprietà di lavaggio dei radicali liberi di AA, la cinetica di trasporto ben caratterizzata e la buona biodisponibilità nel SNC forniscono uno sfondo favorevole per esplorare ulteriormente il suo ruolo nel promuovere la funzione cerebrale e un invecchiamento sano.
Con i test mediante neuroimaging, recenti ricerche hanno dimostrato che è possibile rilevare i livelli cerebrali di AA utilizzando spettri mediati da MEGA-PRESS (MEGA-PRESS, spettroscopia risolta in punti MEGA) [ 144 ]. Lo studio ha indicato una relazione tra i livelli di AA nel cervello e nel sangue e fornisce un nuovo quadro concettuale per studi futuri, esplorando ulteriormente il ruolo dell’AA nel cervello.
8. Conclusioni
In conclusione, studi clinici randomizzati non sono riusciti a dimostrare alcuna associazione tra l’attività terapeutica antiossidante mediata da AA e un ritardo nella neurodegenerazione dell’AD.
Tuttavia, la valutazione dell ‘”ipotesi di affondamento” potrebbe confermare un ruolo cruciale per l’AA nel promuovere un invecchiamento sano del cervello. L’analisi della concentrazione di AA nel plasma, nel liquido cerebrospinale e il rapporto AA / glutammato, insieme al ruolo dei portatori correlati all’AA (SVCT2 SNP) e alle barriere al suo trasporto cerebrale (BBB) potrebbero stimolare in modo significativo questo campo di ricerca analizzando direttamente il Concentrazioni di AA nel cervello.
Le misure di neuroimaging promettono anche di offrire approfondimenti sul ruolo strutturale, metabolico e connettivo che l’AA gioca nel cervello [ 144 ], contribuendo a un quadro più ampio.
Inoltre, i modelli animali devono essere ulteriormente studiati con particolare attenzione ai modelli knockout per la gulonolattone ossidasi che imitano la fisiologia umana e possono aiutare a identificare nuovi meccanismi d’azione AA per promuovere un invecchiamento sano del cervello.
Un’altra area di ricerca intrigante potrebbe affrontare l’associazione protettiva tra AA e recettori di trasporto / NMDA del glutammato per valutare criticamente il ruolo dell’AA nella neurodegenerazione.
Infine, il campo dell’epigenetica ha recentemente risposto alla domanda sul perché l’AA è concentrato in modo sproporzionato nel liquor e nel parenchima cerebrale rispetto al plasma [ 28 ]. La nutrizione rappresenta una delle più potenti modificazioni ambientali del genoma. Ricerche recenti hanno valutato un ruolo epigenetico peculiare dell’AA. Vale a dire, l’ossidazione di 5-mc (5-metilcitosina) a 5-hmc (5-idrossimetilcitosina), come parte della demetilazione dinamica del DNA, è catalizzata dagli enzimi diossigenasi TET (traslocazione dieci-undici), per i quali l’AA è un co -fattore [ 23 , 145]. È interessante notare che nessun altro antiossidante ha mostrato un tale meccanismo epigenetico. Pertanto, l’AA può essere considerato vitale per la riparazione neuronale e offre nuovi meccanismi molecolari per comprendere il vero ruolo neuroprotettivo dell’AA nell’invecchiamento cerebrale e nella neurodegenerazione.
Inoltre, è stato recentemente documentato che il 75% della degradazione dell’acido ascorbico è dovuta alle vie di degradazione di Maillard (ammide-AGE) [ 146 ]. La conoscenza dei meccanismi dei sistemi modello Maillard potrebbe aiutare a comprendere i cambiamenti che si verificano durante la conservazione e la lavorazione di alimenti contenenti AA, nonché le modifiche in vivo.
Pertanto, tutte queste linee di ricerca potrebbero migliorare la comprensione del ruolo dell’AA nell’invecchiamento cerebrale e, si spera, fornire un nuovo quadro concettuale per l’AD nel prossimo futuro.
Contributi dell’autore
CG, RB e EA hanno rivisto la letteratura e contribuito in modo significativo all’acquisizione dei dati; FM ha rivisto la letteratura, ha fatto la concezione e il design del manoscritto e ha redatto il manoscritto; AN ha rivisto il manoscritto in modo critico e ha contribuito alla stesura del manoscritto. Tutti gli autori hanno dato l’approvazione finale della versione da presentare e di qualsiasi versione rivista.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.
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