Mentre in Italia l’utilizzo del plasma iperimmune per la terapia contro la sindrome da Covid-19 (attribuita al nuovo coronavirus Sars-CoV-2) è stata in più occasioni etichettata come “inefficace“, un nuovo studio internazionale ridimensione le criticità a favore della tanto discussa terapia:
“La terapia al plasma convalescente ha mostrato un debole beneficio nei pazienti con Covid-19 grave o potenzialmente letale. Tuttavia, quando si considera la sicurezza, alcuni ne hanno sostenuto l’uso al di là di questo ambito limitato. Libster e colleghi (edizione del 18 febbraio) riportano risultati positivi con la somministrazione precoce di plasma convalescente ad alto titolo contro SARS-CoV-2 ad anziani con infezione lieve. Sebbene questo studio randomizzato e controllato fosse di dimensioni limitate (160 pazienti), ha mostrato una riduzione del 48% del rischio relativo di progressione verso una grave malattia respiratoria” – si legge infatti nel testo introduttivo di una nuova lettera firmata da Fábio Klamt, (Ph.D. dell’Università Federale del Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile), Richard B. Parsons (Ph.D. King’s College London, Londra, Regno Unito) e da Marcus H. Jones, MD, (Ph.D. Pontificia Università Cattolica del Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasile) pubblicato nel mese di maggio del 2021 sul The New England Journal of Medicine. Nel testo pubblicato online sulla piattaforma medica, i ricercatori precisano che:
“Date le straordinarie risposte umorali ai vaccini SARS-CoV-2 3 e la scarsità di donatori con plasma convalescente ad alto titolo (nella nostra esperienza, <4% dei campioni ottenuti sono ad alto titolo), è probabile che l’uso di plasma da i donatori immunizzati può essere di sostanziale beneficio. Sfortunatamente, anche se le agenzie di regolamentazione hanno autorizzato l’uso di donazioni di sangue e piastrine da persone immunizzate, hanno anche espressamente vietato l’uso di tali donazioni per il trattamento del Covid-19. Considerando la disponibilità mondiale di popolazioni vaccinate e il grande potenziale per ridurre il numero di pazienti con progressione verso la malattia grave, riteniamo che una pronta autorizzazione da parte delle agenzie di regolamentazione per l’uso in emergenza sarebbe nel migliore interesse della società”. Le dichiarazioni hanno incentivato la discussione con interventi di altri medici che, in risposta a quanto dichiarato sopra, hanno aggiunto:
“Sebbene riconosciamo che Libster et al. condotto questo studio randomizzato in circostanze eccezionali, riteniamo che lo studio abbia diversi limiti che dovrebbero essere considerati per la sua corretta interpretazione. Primo, l’end point primario è un surrogato: la “malattia grave” è un end point sostitutivo che ha una relazione incerta con esiti clinicamente importanti (ad es. mortalità o ventilazione meccanica). L’end point primario è stato definito in base a misurazioni con importante variabilità su brevi periodi di tempo (frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno), che lo rende vulnerabile a bias di misurazione dell’esito, soprattutto se si considera che i membri del team di medicina trasfusionale incaricati di amministrare l’intervento erano a conoscenza degli incarichi di trattamento. In secondo luogo, la stima dell’effetto dell’endpoint primario è fragile. L’indice di fragilità calcolato è 1, il che significa che se i risultati per un paziente nel gruppo sperimentale passassero dal paziente senza l’endpoint primario al paziente con l’endpoint primario, la stima dell’effetto perderebbe significatività statistica. Questo problema diventa ancora più rilevante se si considera che il processo è stato interrotto anticipatamente in coincidenza con un grande beneficio. Queste limitazioni rendono imperativo usare cautela fino a quando studi adeguatamente potenziati che misurano i risultati critici non confermeranno o confuteranno questi risultati” – dichiarano Martin Ragusa, (MD
Fernández Hospital, Buenos Aires, Argentina), Fernando Tortosa, (MD
Ministero della Salute del Rio Negro, Rio Negro, Argentina) ed Ariel Izcovich, (MD, Ph.D.
Ospedale Aleman de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina). Infine, altri tre professionisti hanno commentato la discussione così:
“Sottolineare la sfida di identificare un numero sufficiente di persone con adeguate concentrazioni di anticorpi nel plasma convalescente contro SARS-CoV-2 e la necessità di incorporare volontari immunizzati nel pool di donatori in tutto il mondo. Questo problema è stato recentemente affrontato dalla Food and Drug Administration, che sta consentendo donazioni di plasma da persone che avevano sintomi di Covid-19 e sono state successivamente immunizzate con vaccini disponibili su autorizzazione all’uso di emergenza. I potenziali donatori sono facili da identificare, è probabile che comprendano bene il carico fisico e psicologico del Covid-19 e siano disponibili ad aiutare gli altri, avranno rapidamente alti titoli di anticorpi nel plasma (che potrebbe espandere il pool di destinatari se vengono utilizzati volumi più piccoli) e avrà risposte anticorpali neutralizzanti contro i nuovi ceppi SARS-CoV-2 mantenuti mediante vaccinazione” – osservano invece Diego Wappner, (MD Fundación INFANT, Buenos Aires, Argentina), Eduardo Bergel, (Ph.D. Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Buenos Aires, Argentina) e Fernando P. Polack, (MD Fundación INFANT, Buenos Aires, Argentina) che, nella loro analisi, hanno aggiunto:
“Siamo d’accordo con Ragusa et al. che il nostro processo era piccolo, una circostanza guidata da una situazione quotidiana difficile negli ospedali e nella comunità. Piuttosto che valutare gli interventi nei pazienti ospedalizzati per valutare gli effetti sulla mortalità, abbiamo applicato un principio biologico consolidato per il successo della terapia anticorpale contro le malattie virali: trattamento precoce quando i pazienti avevano sintomi lievi. La selezione della mortalità come endpoint primario (assumendo il 5% di mortalità tra i destinatari del placebo) avrebbe richiesto il coinvolgimento di più di 1000 volontari malati affinché lo studio dimostrasse l’efficacia. Questo approccio sarebbe stato impossibile e di conseguenza non informativo. (Infatti, il processo è stato interrotto anticipatamente a causa della virtuale scomparsa di casi nella regione. ) Abbiamo quindi preselezionato due variabili biologiche – la saturazione di ossigeno e la frequenza respiratoria, che sono state valutate da investigatori addestrati che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova e che hanno utilizzato apparecchiature calibrate per valutare l’endpoint primario – piuttosto che fare affidamento su strategie soggettive come il sintomo valutazione o su decisioni influenzate dalla disponibilità di posti letto, da considerazioni sociali o dal cambiamento delle raccomandazioni durante la pandemia. Notiamo che anche tutti gli endpoint secondari, comprese le malattie respiratorie potenzialmente letali, le malattie sistemiche critiche e la morte, tendevano al beneficio. che sono stati valutati da investigatori addestrati che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova e che hanno utilizzato apparecchiature calibrate per valutare l’endpoint primario, piuttosto che fare affidamento su strategie soggettive come la valutazione dei sintomi o su decisioni influenzate dalla disponibilità di letto, considerazioni sociali o modifiche alle raccomandazioni durante la pandemia. Notiamo che anche tutti gli endpoint secondari, comprese le malattie respiratorie potenzialmente letali, le malattie sistemiche critiche e la morte, tendevano al beneficio. Sono stati valutati da investigatori addestrati che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova e che hanno utilizzato apparecchiature calibrate per valutare l’endpoint primario, piuttosto che fare affidamento su strategie soggettive come la valutazione dei sintomi o su decisioni influenzate dalla disponibilità di letto, considerazioni sociali o modifiche alle raccomandazioni durante la pandemia. Notiamo che anche tutti gli endpoint secondari, comprese le malattie respiratorie potenzialmente letali, le malattie sistemiche critiche e la morte, tendevano al beneficio” – hanno detto i ricercatori, che concludono:
“Infine, l’analisi dell’indice di fragilità è focalizzata sulla significatività statistica, che è definita con l’uso di un valore P arbitrario (cioè 0,05). Questo approccio è stato criticato, e come raccomandato dalla dichiarazione CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) del 2010, maggior parte delle riviste, incluso il Journal , preferisce riportare i risultati come dimensioni dell’effetto con intervalli di confidenza, il che consente al lettore di valutare la precisione di le stime e, di conseguenza, misurare la rilevanza clinica e sanitaria della sperimentazione nel contesto dell’attuale emergenza” – hanno concluso i ricercatori. In sostanza, la cura con il plasma non si dimostra definitiva ma al contempo è ancora oggi oggetto di dibattito.
