Un nuovo studio pubblicato nel 2026 su Nature Communications dal gruppo della Nanyang Technological University di Singapore descrive un collegamento tra il metabolismo lipidico neuronale e la progressione del morbo di Parkinson (PD). I ricercatori identificano la glicerolo‑3‑fosfato aciltransferasi (GPAT), un enzima chiave nella sintesi dei trigliceridi, come un potenziatore della neurotossicità indotta dall’alfa‑sinucleina attraverso l’aumento della perossidazione lipidica.
Meccanismo e risultati principali:
GPAT potenzia gli effetti tossici dell’alfa‑sinucleina modificando il metabolismo dei lipidi nelle cellule nervose, favorendo l’accumulo di lipidi suscettibili alla perossidazione.
Ridurre l’attività di GPAT (geneticamente o farmacologicamente) attenua fenotipi patologici associati alla sinucleinopatia in modelli sperimentali: miglioramento del declino motorio, riduzione della perdita di neuroni dopaminergici (TH+), diminuzione dei ROS mitocondriali e della perossidazione lipidica. Nei cervelli di Drosophila esposti ad alfa‑sinucleina si osserva un aumento della glicolisi e un blocco della fase catalizzata dall’OGDH nel ciclo di Krebs, con accumulo di citrato e massiva formazione di lipidi in aree dove normalmente i lipidi sono scarsi (es. lobo ottico). Questi cambiamenti metabolici, meno evidenti nei modelli cellulari in coltura, suggeriscono che l’ambiente neuronale fisiologico (con interazioni neurone‑glia) è cruciale per riprodurre il contesto patologico del PD.
L’enzima neuronale denominato mino/GPAT sembra regolare la destinazione degli acidi grassi tra immagazzinamento in goccioline lipidiche gliali e sintesi dei lipidi di membrana: la sua riduzione aumenta le goccioline lipidiche gliali, mentre la sovraespressione modifica i lipidi di membrana. I dati supportano un ruolo significativo del metabolismo energetico e lipidico nella patogenesi del PD:
Prospettive terapeutiche e ricerche future:
alterazioni nella gestione degli acidi grassi e nella biosintesi lipidica possono aumentare la suscettibilità delle membrane neuronali alla perossidazione e amplificare il danno indotto dall’alfa‑sinucleina. La cooperazione tra disfunzione mitocondriale, accumulo di ROS e remodellamento lipidico appare centrale nella catena di eventi che porta alla neurodegenerazione. GPAT rappresenta un bersaglio farmacologico potenzialmente promettente: la sua inibizione riduce i fenotipi patologici in modelli preclinici.
Servono studi in vitro mirati a caratterizzare gli effetti di GPAT sui lipidi di membrana neuronali e sul trasferimento di acidi grassi dai neuroni al mezzo di coltura; esperimenti di co‑coltura neurone‑glia che traccino il flusso lipidico verso la glia sono necessari per verificare l’ipotesi della redistribuzione degli acidi grassi. Ulteriori analisi metabolomiche nei tessuti cerebrali saranno utili per comprendere come la modulazione di OGDH e altre tappe del ciclo di Krebs contribuiscano ai cambiamenti lipidici osservati. La GPAT non è un nutriente assunto con la dieta, ma un enzima endogeno (espresso principalmente in fegato e tessuto adiposo) che sintetizza i lipidi a partire dai nutrienti. Alcuni alimenti e abitudini alimentari possono però stimolare indirettamente l’attività della GPAT, aumentando la sintesi di grassi.
Il ruolo del Gpat nell’ambito nutrizionale metabolico, ecco quali alimenti possono incentivare l’enzima:
Zuccheri semplici e carboidrati ad alto indice glicemico
Zucchero raffinato, dolci, bevande zuccherate; farine raffinate (pane bianco, pasta non integrale); fruttosio aggiunto (sciroppo di mais).
Questi alimenti innalzano rapidamente l’insulina, principale segnale che attiva la GPAT e favorisce la lipogenesi epatica.
Grassi saturi
Carni grasse, salumi, burro, latticini interi, olio di palma e di cocco.
Forniscono acil‑CoA, i substrati diretti per la sintesi dei trigliceridi; l’eccesso combinato con carboidrati potenzia la lipogenesi.
Alcol
L’etanolo altera il metabolismo lipidico epatico, aumentando la disponibilità di substrati per la GPAT e favorendo la produzione di trigliceridi e la steatosi epatica.
Perché è rilevante controllare questi fattori?
L’iperattivazione cronica della GPAT, stimolata da diete ricche di carboidrati ad alto indice glicemico, grassi saturi e consumo di alcol, può portare a: aumento dei trigliceridi plasmatici, accumulo di grasso viscerale e steatosi epatica. Questi stati metabolici possono, in prospettiva, contribuire a un ambiente sistemico che facilita alterazioni lipidiche anche a livello cerebrale e potenzialmente interagire con meccanismi patologici come quelli mediati dall’alfa‑sinucleina.
Lo studio collega in modo convincente il metabolismo lipidico neuronale, e in particolare l’attività di GPAT, alla vulnerabilità neuronale indotta dall’alfa‑sinucleina, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche basate sulla modulazione del metabolismo degli acidi grassi e della sintesi lipidica. Approfondimenti molecolari e studi traslazionali saranno necessari per valutare la fattibilità clinica di inibitori di GPAT o interventi metabolici mirati nel morbo di Parkinson. Di seguito, riportiamo qui sotto il link diretto al
- Clicca qui per consultare la pubblicazione scientifica online: https://www.nature.com/articles/s41467-026-68325-3
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