I pipistrelli rappresentano circa il 20% di tutte le specie di mammiferi conosciute e costituiscono uno dei gruppi più diversificati dal punto di vista evolutivo. In circa 60 milioni di anni hanno sviluppato strategie di vita e caratteristiche eccezionali, tra cui una notevole longevità, una particolare tolleranza nei confronti dei virus e sofisticati meccanismi di difesa immunitaria. Un nuovo studio sul genere Myotis, il più ricco di specie tra i pipistrelli, offre importanti informazioni sui processi genetici alla base di queste caratteristiche. Il genere comprende oltre 139 specie distribuite in sei continenti e adattate ad ambienti molto diversi. Le specie Myotis mostrano inoltre una straordinaria varietà nella durata della vita: Myotis brandtii può vivere fino a 42 anni, mentre Myotis nigricans raggiunge mediamente soltanto i 7 anni. Si tratta di una differenza di circa sei volte tra specie relativamente vicine dal punto di vista evolutivo. Per comprendere come si siano evolute la longevità e la resistenza alle malattie infettive, i ricercatori hanno combinato osservazioni sul campo, analisi genomiche e studi funzionali su colture cellulari. Sono stati assemblati genomi quasi completi di otto specie di Myotis, utilizzando cellule primarie per verificare sperimentalmente il comportamento di alcuni geni.
Un’evoluzione diversa contro virus a RNA e a DNA
Una delle scoperte principali riguarda il modo in cui i pipistrelli si sono adattati ai virus. I ricercatori hanno analizzato i cosiddetti geni d’interazione virus-ospite, o VIP, cioè geni coinvolti nei rapporti biologici tra l’organismo e i patogeni virali. Come osservato in altri mammiferi, anche nei Myotis questi geni mostrano numerosi segnali di selezione positiva, un’indicazione del fatto che l’interazione con i virus abbia contribuito alla loro evoluzione. Il segnale è risultato ancora più forte nei geni per i quali erano già stati dimostrati effetti specifici nel favorire o contrastare la replicazione virale. Al contrario, i geni che interagiscono fisicamente con i virus ma non mostrano effetti antivirali o provirali specifici non presentavano lo stesso livello di selezione. L’analisi ha però evidenziato una differenza significativa rispetto agli esseri umani e agli altri primati. Nei pipistrelli, l’adattamento genomico sembra essere guidato soprattutto dai geni che interagiscono con i virus a DNA. I geni associati esclusivamente ai virus a RNA, invece, non mostrano lo stesso arricchimento di segnali di selezione positiva a livello delle proteine. Questo schema è particolarmente interessante perché negli esseri umani l’adattamento ai virus è soprattutto associato ai virus a RNA. Gli autori hanno confrontato i pipistrelli con altri grandi gruppi di mammiferi, tra cui primati, roditori e lagomorfi, ungulati e carnivori. Nessuno di questi gruppi ha mostrato la stessa assenza di adattamento nei geni associati ai virus a RNA osservata nei pipistrelli.
I risultati suggeriscono quindi che i pipistrelli abbiano sviluppato modalità peculiari di risposta ai diversi tipi di virus, con una forte pressione evolutiva esercitata dai virus a DNA.
I cambiamenti nel numero di copie dei geni L’adattamento ai patogeni non avviene soltanto attraverso mutazioni nella sequenza dei geni. Può verificarsi anche mediante variazioni nel numero di copie di un gene: alcune copie possono essere duplicate, mentre altre possono andare perdute nel corso dell’evoluzione. Nel genere Myotis, i geni d’interazione virus-ospite hanno mostrato una maggiore probabilità di essere coinvolti in espansioni o contrazioni del numero di copie rispetto agli altri geni. Questo fenomeno è risultato dovuto soprattutto ai geni associati ai virus a RNA. Il quadro complessivo appare dunque articolato: i virus a DNA sembrano aver favorito soprattutto cambiamenti nella sequenza delle proteine, mentre i virus a RNA sono associati in misura maggiore a variazioni nel numero di copie dei geni. Secondo i ricercatori, questa combinazione potrebbe aver contribuito alla particolare capacità dei pipistrelli di tollerare le infezioni senza sviluppare necessariamente una risposta infiammatoria eccessiva.
Pipistrelli longevi nonostante le piccole dimensioni
I pipistrelli sono gli unici mammiferi capaci di volare attivamente e, dopo aver corretto i dati in base alle dimensioni corporee, rappresentano il gruppo di mammiferi più longevo dopo l’uomo. All’interno dei pipistrelli si osserva una variazione di circa undici volte nella durata della vita, nonostante una gamma di dimensioni corporee molto più ampia. Le specie di Myotis sono particolarmente utili per studiare questo fenomeno perché presentano grandi differenze nella longevità pur avendo dimensioni relativamente simili. In molti mammiferi, infatti, gli animali più grandi tendono a vivere più a lungo. I Myotis costituiscono un’eccezione significativa a questa regola. Una vita lunga e un numero maggiore di cellule dovrebbero, in teoria, aumentare la probabilità di sviluppare tumori. Tuttavia, tra le diverse specie di mammiferi non esiste una relazione diretta tra dimensioni corporee, durata della vita e rischio di cancro. Questo enigma è noto come paradosso di Peto: le specie di grandi dimensioni e quelle più longeve sembrano essersi evolute in modo da limitare il rischio tumorale.
Selezione naturale, cancro e riparazione del DNA
Per verificare se l’evoluzione della longevità avesse lasciato tracce nei geni legati al cancro, i ricercatori hanno analizzato i geni sottoposti a selezione lungo l’albero evolutivo dei Myotis. I geni selezionati erano spesso associati a processi di immunità, invecchiamento e sviluppo dei tumori. In molte linee evolutive, soprattutto in quelle che hanno portato alle specie più longeve, è stata osservata una particolare concentrazione di vie biologiche collegate alla prevenzione e alla gestione del cancro. Il segnale era particolarmente evidente negli antenati recenti di specie come Myotis lucifugus e Myotis occultus. La specie più longeva analizzata, Myotis lucifugus, presentava inoltre un arricchimento di geni coinvolti nella riparazione delle rotture a doppio filamento del DNA. Questi danni sono tra i più pericolosi per una cellula, perché possono provocare mutazioni, instabilità genomica e trasformazione tumorale. Tra i geni selezionati erano rappresentati numerosi componenti dei sistemi di ricombinazione omologa e di riparazione diretta dei danni al DNA. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che questa specie possieda una risposta particolarmente efficace ai danni genetici.
Una risposta cellulare più intensa ai danni
L’ipotesi è stata messa alla prova trattando cellule della pelle di diverse specie di pipistrelli con la neocarzinostatina, una sostanza capace di provocare rotture a doppio filamento nel DNA. A basse dosi, M. lucifugus è stata l’unica specie a mostrare una sensibilità evidente dopo 24 ore, con una diminuzione della vitalità cellulare e un aumento dell’apoptosi, cioè il processo di morte cellulare programmata. Alle dosi più elevate, le sue cellule hanno mostrato il più alto livello di apoptosi e il maggiore calo di vitalità rispetto a tutte le altre specie testate. A prima vista, una maggiore sensibilità potrebbe sembrare uno svantaggio. In realtà, eliminare rapidamente le cellule gravemente danneggiate può rappresentare una strategia di protezione: impedisce loro di accumulare mutazioni e di trasformarsi in cellule tumorali. Un meccanismo analogo è stato osservato anche in altri animali longevi, come gli elefanti, i ratti talpa nudi e le balene della Groenlandia. Le analisi dell’espressione genica hanno confermato questo comportamento. Dopo il trattamento, le cellule di M. lucifugus hanno attivato geni coinvolti nell’arresto del ciclo cellulare e nella morte cellulare, tra cui MDM2, CDKN1A e BAX. Allo stesso tempo, sono stati ridotti i processi legati alla divisione e alla crescita cellulare.
Il legame tra sistema immunitario e longevità
Uno degli aspetti più sorprendenti dello studio è la sovrapposizione tra i geni coinvolti nella risposta ai virus e quelli attivati dai danni al DNA. I geni associati esclusivamente ai virus a DNA erano significativamente più presenti tra quelli che cambiavano attività dopo il trattamento con neocarzinostatina. Questi geni erano coinvolti in processi come il controllo del ciclo cellulare, la senescenza, la trascrizione e la riparazione del DNA. Il risultato suggerisce che l’evoluzione di una risposta immunitaria efficace possa aver prodotto effetti anche su caratteristiche non direttamente legate alle infezioni, come la gestione dei danni cellulari e l’invecchiamento. Si tratta di un esempio di pleiotropia, il fenomeno per cui gli stessi geni influenzano più caratteristiche biologiche. Nel caso dei Myotis, la selezione naturale esercitata dai virus potrebbe aver favorito anche meccanismi capaci di migliorare la risposta ai danni genetici, rallentare l’accumulo di cellule malfunzionanti e ridurre il rischio di tumori.
Un modello per studiare l’invecchiamento
Nel complesso, i genomi dei pipistrelli del genere Myotis mostrano che longevità, difesa immunitaria e resistenza al cancro non sono caratteristiche indipendenti. Possono derivare da reti genetiche comuni, modellate nel corso dell’evoluzione dalla pressione esercitata dai virus e dai danni cellulari. Lo studio non indica che esista un singolo “gene della longevità” nei pipistrelli. Piuttosto, suggerisce che una vita eccezionalmente lunga sia il risultato di numerosi adattamenti coordinati: maggiore controllo della risposta immunitaria, gestione più efficace dei danni al DNA, eliminazione delle cellule compromesse e modifiche nel numero di copie di geni coinvolti nelle interazioni con i virus. Comprendere questi meccanismi potrebbe contribuire alla ricerca sull’invecchiamento, sulle malattie tumorali e sulle infezioni virali. I pipistrelli, grazie alla loro particolare combinazione di longevità, tolleranza ai virus e resistenza ai danni cellulari, rappresentano quindi un modello naturale unico per studiare come l’evoluzione possa conciliare una lunga durata della vita con un’elevata esposizione a patogeni e stress biologici. Di seguito, riportiamo qui sotto il link diretto allo studio scientifico di riferimento:
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