Circa 12 anni fa, Gary Glick e sua moglie notarono qualcosa di sbagliato in loro figlio, Jeremy. Sembrava in ritardo rispetto alla sorella gemella, ricorda l’immunologo e biologo chimico dell’Università del Michigan ad Ann Arbor. “Stavano crescendo all’unisono, e lui si è quasi fermato.” Anche Jeremy, che all’epoca aveva 9 o 10 anni, sembrava malaticcio e pallido e cominciò a lamentarsi di fastidiosi dolori allo stomaco e altrove.
Rachel Lipson Glick, un medico, è stato perplesso dal misterioso disturbo del figlio. Così c’erano altri dottori. Ci sono voluti circa 3 anni per escludere una miriade di tumori, disfunzioni endocrine e altre potenziali cause e per determinare che Jeremy aveva la malattia di Crohn, un’infiammazione dell’apparato digerente alimentata da cellule immunitarie che si comportavano male.
La diagnosi rese la vita più difficile per Jeremy, ora 22enne e senior al college. Per controllare i sintomi, inietta il farmaco anticorpo adalimumab (Humira). Probabilmente ne avrà bisogno, o un altro trattamento di inibizione immunitaria, per il resto della sua vita.
Per coincidenza, una di quelle alternative potrebbe derivare dal lavoro di suo padre. Gary Glick, come un numero crescente di altri ricercatori, è convinto che le condizioni di guida delle cellule immunitarie come la malattia di Crohn condividano una caratteristica che potrebbe essere la loro rovina: il loro metabolismo. Ha passato gli ultimi vent’anni alla ricerca di farmaci mirati agli adattamenti metabolici delle cellule immunitarie. Gli studi clinici di Lycera, una società fondata da Glick, stanno ora valutando il primo di quei farmaci per la psoriasi e la colite ulcerosa, una malattia intestinale correlata alla malattia di Crohn.
Le compagnie farmaceutiche stanno lavorando per sviluppare altri candidati. I ricercatori stanno anche cercando di distribuire farmaci esistenti che manomettono il metabolismo, come i trattamenti per il diabete metformina e il 2-desossiglucosio (2DG). “È un momento molto emozionante”, afferma l’immunologo Jonathan Powell della School of Medicine della Johns Hopkins University a Baltimora, nel Maryland. “Potenzialmente, tutte le malattie immunologiche sono bersagli per la terapia metabolica“.
I ricercatori sul cancro hanno anche cercato di interrompere il metabolismo cellulare, anche testando alcuni degli stessi farmaci che gli immunologi stanno studiando. Ma molti scienziati sono convinti che la strategia funzionerà meglio per le malattie immunitarie piuttosto che per i tumori, perché i farmaci per curare quelle malattie devono solo sopprimere un numero relativamente piccolo di cellule sovraesuberanti, non eliminarle. E mentre i farmaci esistenti che frenano le cellule immunitarie, come adalimumab, possono compromettere le nostre difese contro gli agenti patogeni, Glick e altri scienziati pensano che questo inconveniente non influirà sulla loro strategia. Concentrandosi sul metabolismo delle cellule immunitarie iperattive, afferma, offre “un modo per indirizzare direttamente queste cellule risparmiando la funzione immunitaria”.
Negli anni ’20, il medico e chimico tedesco Otto Warburg fu il primo a capire che le cellule immunitarie hanno un modo particolare di alimentarsi. Per alimentare le loro attività, le cellule devono produrre la molecola adenosina trifosfato (ATP). Possono farlo direttamente attraverso la glicolisi, un percorso biochimico che smemza il glucosio. Oppure possono generare ATP attraverso un processo più complesso chiamato fosforilazione ossidativa, che richiede molecole cariche di energia prodotte dalla glicolisi ma arruola anche altre reazioni biochimiche che analizzano gli acidi grassi e gli amminoacidi come la glutammina.
Le cellule normali del corpo si basano tipicamente sulla fosforilazione ossidativa per la maggior parte del loro fabbisogno energetico, ma Warburg ha scoperto che le cellule tumorali aumentavano la glicolisi. Notò anche che alcune cellule sane dipendevano dalla glicolisi: le cellule immunitarie.
Warburg era sulla buona strada, ma i ricercatori ora sanno che quando le cellule immunitarie non combattono gli agenti patogeni, impostano il loro metabolismo a livelli bassi e producono ATP principalmente attraverso la fosforilazione ossidativa. L’arrivo di una minaccia, come un virus influenzale che si riproduce nei polmoni, attiva le cellule, galvanizzandole per combattere l’invasore. A quel punto, “subiscono questi enormi cambiamenti metabolici”, afferma l’immunologa Erika Pearce dell’Istituto di Immunobiologia e Epigenetica Max Planck di Friburgo, in Germania. Le cellule stimolate non richiedono solo più energia, osserva. Una cellula T attivata può dividersi più volte al giorno, generando rapidamente un esercito di milioni di discendenti. Per sostenere questa mobilitazione, le cellule richiedono anche grandi quantità di materie prime, come i precursori del DNA, delle proteine e dei lipidi.
Come esattamente una cellula immunitaria attivata soddisfa la sua massiccia richiesta di energia e materiale molecolare dipende dal tipo di cellula che è. Le cellule T helper attivate, che fungono da comandanti immuni, sembrano seguire il paradigma di Warburg. Loro guizzano il glucosio e aumentano la glicolisi, anche se aumentano anche il tasso di fosforilazione ossidativa di una quantità minore e consumano più glutammina. Le cellule T citotossiche, che uccidono le cellule e le cellule tumorali requisite da virus, adottano una virata simile. Al contrario, le cellule T regolatorie immuno-soppressive continuano ad assorbire la maggior parte della loro energia dalla fosforilazione ossidativa, anche dopo che entrano in azione, e preferiscono gli acidi grassi agli amminoacidi e al glucosio.
Le cellule immunitarie compiono anche diverse scelte metaboliche a seconda che siano cellule di memoria, che persistono per anni e ci proteggono dall’essere ammalati dallo stesso patogeno più di una volta, o cellule effettrici a vita più breve specializzate per attaccare immediatamente i microbi. Le cellule T di memoria, ad esempio, favoriscono tipicamente la fosforilazione ossidativa e consumano acidi grassi. Le cellule T effettrici, al contrario, aumentano la glicolisi e sono pesanti utilizzatori di glucosio – una differenza che si riflette nei loro mitocondri, gli organelli che fungono da centrali elettriche cellulari, Pearce e colleghi hanno riferito 2 anni fa.
Anche se le cellule T della memoria “hanno questi mitocondri belli, intatti, filiformi“, dice, le cellule T effettrici tritano i loro mitocondri. Gli organelli sono dove la fosforilazione ossidativa ha luogo, e la loro rottura può rendere quella via metabolica meno efficiente e promuovere la glicolisi, suggeriscono i ricercatori.
Gli adattamenti metabolici consentono alle cellule immunitarie di svolgere i loro ruoli protettivi, ma a volte portano a malfunzionamenti delle cellule. Nell’artrite reumatoide, ad esempio, le cellule T attivate scivolano nelle articolazioni, afferma l’immunologa Cornelia Weyand della Stanford University di Palo Alto, in California. “A loro “piace” restare li, e ci rimangono causando l’infiammazione dei tessuti cronici“.
Questo comportamento riflette un cambiamento nel metabolismo. Come altre cellule T attivate, le cellule T implicate nell’artrite reumatoide si basano sulla glicolisi. Ma hanno modificato quel percorso per rendere meno ATP e più precursori molecolari necessari per supportare la loro rapida divisione. Di conseguenza, le cellule T sono a corto di molecole reattive di segnalazione di specie-chiave che controllano il loro comportamento e diventano canaglia. Accelerano la loro riproduzione e si specializzano in varietà che promuovono l’infiammazione.
Le cellule diventano anche migliori ginnaste, abili a strisciare attraverso spazi stretti nelle articolazioni. Weyand e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule T anormali hanno gonfiore sulle loro membrane cellulari che hanno permesso loro di penetrare più in profondità nei tessuti. All’interno dell’articolazione, le cellule T mobili aiutano a stimolare altre cellule a formare una lesione che assomiglia a una ferita non guaritrice, dice Weyand, e questo causa dolore e ulteriore deterioramento articolare. “Il metabolismo della cellula controlla il suo comportamento, e il suo comportamento non è buono per il paziente“, dice.
Pearce dice che la prospettiva di interferire con il metabolismo delle cellule immunitarie per curare le malattie spaventa alcuni dei suoi colleghi, che temono di paralizzare l’intero sistema di difesa del corpo o di danneggiare altre cellule vitali. “Se dai un inibitore della glicolisi, non ucciderebbe qualcuno?” loro chiedono a lei. Tuttavia, l’immunologo Jeff Rathmell del Vanderbilt University Medical Center di Nashville afferma che solo una piccola parte delle cellule immunitarie e delle cellule del corpo in generale aumentano il loro uso di queste vie e sarebbero influenzate dai farmaci che alterano il metabolismo. “Alla maggior parte delle cellule non importa.”
Il lavoro sugli animali suggerisce che mirare al metabolismo immunitario è un approccio promettente. In uno studio del 2015, l’immunologo Laurence Morel dell’Università della Florida a Gainesville e colleghi hanno dosato topi geneticamente modificati per sviluppare una condizione simile al lupus con metformina e 2DG. La metformina riduce la fosforilazione ossidativa, mentre 2DG schiaccia la glicolisi. Insieme, le molecole hanno invertito i sintomi del lupus negli animali. I pazienti con lupus, per esempio, rilasciano anticorpi che attaccano il loro stesso DNA. Ma nei topi, i livelli di quegli anticorpi sono diminuiti di circa il 50% dopo l’inizio del trattamento. I ricercatori non hanno rilevato alcun segno che i roditori diventassero più vulnerabili alle infezioni.
In un altro studio, Rathmell e colleghi hanno aggiunto dicloroacetato, che sopprime la glicolisi, all’acqua potabile dei topi che hanno una condizione che imita la sclerosi multipla, in cui il sistema immunitario attacca la guaina mielinica isolante dei nervi. Il composto ha impedito la distruzione della mielina negli animali e ridotto i sintomi neurologici come la debolezza muscolare, hanno riferito gli scienziati nel 2014.
Il coinvolgimento del metabolismo cellulare potrebbe anche frenare gli attacchi del sistema immunitario agli organi trapiantati, come hanno scoperto Powell e colleghi. Hanno dato metformina, 2DG e un terzo farmaco che blocca il metabolismo della glutammina nei topi che avevano ricevuto trapianti di pelle o trapianti di cuore. Gli innesti cutanei sono sopravvissuti circa quattro volte più a lungo nei topi trattati che negli animali di controllo, che hanno rapidamente respinto il tessuto. I cuori trapiantati hanno anche funzionato molto più a lungo nei topi che hanno ricevuto il trio di droga, il team ha riferito nel 2015 in Cell Reports.
Le poche sperimentazioni cliniche che hanno testato il concetto nelle persone hanno utilizzato prevalentemente composti già approvati come la metformina. Due anni fa, i ricercatori argentini hanno riportato un minor numero di nuove lesioni cerebrali in 30 pazienti con sclerosi multipla che assumevano metformina o un altro farmaco che cortocircuita la fosforilazione ossidativa. Uno studio clinico condotto da ricercatori cinesi sta verificando se la metformina può sedare i razzi del lupus. E finora, tali farmaci sembrano sicuri. “La metformina da sola fa molto poco per ridurre l’immunità, ad esempio, ma può ridurre l’infiammazione cronica“, dice Rathmell.
Gli scettici osservano che i ricercatori hanno anche provato a riutilizzare metformina e 2DG per bloccare il metabolismo nelle cellule tumorali, con risultati incoerenti. Tuttavia, Powell e altri scienziati affermano di non essere scoraggiati. In contrasto con le cellule tumorali, “In realtà non devi uccidere una cellula [immunitaria] per modificare il suo metabolismo“, dice Rathmell.
Questi farmaci hand-down non erano progettati per modificare il metabolismo delle cellule immunitarie, aggiunge il biologo del cancro Ralph DeBerardinis del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas a Dallas. “Non dovremmo sorprenderci se non hanno la potenza o la specificità per avere un effetto significativo”.
Alcuni scienziati pensano che parlare di trattamenti sia prematuro. “Inibire le reazioni di produzione di energia delle cellule immunitarie in una malattia cronica” è un’idea interessante”, afferma il biologo mitocondriale Navdeep Chandel della Feinberg School of Medicine della Northwestern University a Chicago, Illinois. Ma sostiene che i ricercatori non capiscono il metabolismo delle cellule immunitarie abbastanza bene da sapere come intervenire in modo sicuro ed efficace.
Tuttavia, uno studio pubblicato online questa settimana su Science fornisce un maggiore supporto che inibendo il metabolismo immunitario può sedare le malattie umane . Il lavoro è incentrato su un farmaco, il dimetilfumarato, che ha già ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense come trattamento per la sclerosi multipla. Sebbene i ricercatori sapessero che il farmaco sopprime le cellule immunitarie, non erano sicuri di come. Un gruppo guidato da scienziati della Johns Hopkins riferisce ora che il composto paralizza un enzima necessario per la glicolisi, rafforzando l’idea che il percorso possa essere preso di mira dai farmaci.
Glick è fiducioso che lui e gli altri sono a qualcosa. Il composto che ha scoperto risale alle ricerche che ha iniziato a metà degli anni ’90. “In un certo senso mi sono arretrato“, dice. Glick e i suoi colleghi stavano cercando composti che avrebbero ucciso le cellule B, le cellule produttrici di anticorpi che aiutano a causare i sintomi del lupus. Dopo aver testato diversi composti, ne hanno trovato uno che stymies un enzima necessario per la fosforilazione ossidativa.
Lycera sta valutando una versione migliorata di quella molecola in persone con psoriasi o colite ulcerosa in parte perché è più facile testare farmaci su quelle malattie che sul lupus, i cui sintomi colpiscono più organi e sono più difficili da rintracciare. A differenza dell’adalimumab che Jeremy Glick inietta, questo farmaco può essere preso in forma di pillola. Lycera prevede di annunciare i risultati delle sue due prove a fine anno.
Questo mese, una nuova società fondata da Gary Glick ha avviato sperimentazioni cliniche di un farmaco antiparassitario esistente, niclosamide, in pazienti con colite ulcerosa. Niclosamide, che uccide la tenia inibendo la fosforilazione ossidativa, ha un lungo record di sicurezza, osserva Glick. “È approvato per bambini e donne incinte“, dice.
Glick era alla ricerca di composti che armeggiavano con il metabolismo delle cellule immunitarie anni prima che a suo figlio venisse diagnosticata la malattia di Crohn, ma afferma che la malattia di Jeremy forniva ulteriore motivazione. “Se potesse svegliarsi ogni mattina e prendere una pillola che il papà ha inventato, sarebbe entusiasta”, dice Glick.
