Cancro e Covid: cosa hanno scoperto i ricercatori osservando alcuni malati di tumore

I malati di cancro sono a rischio di disregolazione immunitaria correlata alla malattia maligna di base e alla ricezione di una terapia antitumorale immunomodulante. Una notevole preoccupazione è che i pazienti con cancro potrebbero non sviluppare una solida risposta immunitaria protettiva all’infezione o alla vaccinazione SARS-CoV-2. 1 Questo rischio sembra più pronunciato nei pazienti con tumori ematologici:

In uno studio su 167 pazienti con leucemia linfatica cronica in Israele che avevano ricevuto entrambe le dosi del vaccino BNT162b2 a RNA messaggero (mRNA) (Pfizer-BioNTech) per COVID-19, solo 39,5 Il% ha avuto una risposta anticorpale positiva e questa percentuale era ancora più bassa (16%) tra i pazienti in trattamento attivo. 2I pazienti con neoplasie maligne solide possono avere una risposta immunitaria più preservata:

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Su 261 pazienti con cancro a New York City che erano risultati positivi per SARS-CoV-2, il tasso di sieroconversione era del 94,5% per quelli con tumori solidi rispetto all’81,7% con tumori ematologici. 3 In questo numero di JAMA Oncology , 2 gruppi studiano la risposta immunitaria a SARS-CoV-2, per procura dei test anticorpali, in pazienti con neoplasie maligne solide che erano sottoposti a terapia antitumorale attiva. Nel primo articolo, Massarweh et al 4 riportano un tasso di sieropositività del 90% in 102 pazienti con tumori solidi in Israele testati almeno 12 giorni dopo aver ricevuto la seconda dose di vaccino mRNA BNT162b2, rispetto al 100% di sieropositività nei controlli non cancerogeni. Il titolo mediano dell’immunoglobulina G (IgG) era più basso nei pazienti con cancro rispetto ai controlli non cancerosi (1931 vs 7160 AU/mL). Sebbene 10 pazienti con cancro non abbiano sperimentato sieroconversione, la maggior parte dei pazienti, compresi quelli in chemioterapia, ha montato una risposta anticorpale rilevabile alla vaccinazione. 4

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Il secondo studio, di Yazaki et al, 5 riporta i risultati di uno studio di sieroprevalenza basato sulla popolazione di 500 pazienti con cancro e 1190 operatori sanitari (HCW) in Giappone da agosto a ottobre 2020, con la popolazione analitica che si concentra su quelli senza storia di infezione da SARS-CoV-2. Sebbene la sieroprevalenza fosse bassa e non differisse tra i pazienti con cancro e gli operatori sanitari (1,0% vs 0,67%), i livelli di IgG contro il nucleocapside e le proteine ​​spike erano significativamente più bassi tra i pazienti con cancro. 5 Entrambi gli studi hanno utilizzato un dosaggio immunologico in chemiluminescenza con soglie prestabilite per definire la sieropositività. Nonostante le eccellenti caratteristiche di prestazione del test di entrambi i test utilizzati, tra cui sensibilità e specificità superiori al 98%, è importante notare che la sieropositività è un correlato chiave ma imperfetto per la protezione contro l’infezione da SARS-CoV-2 e l’associazione tra titoli di legame anticorpale e la funzione dell’effettore anticorpale è poco conosciuta. 6 Inoltre, i titoli anticorpali non tengono pienamente conto della protezione contro SARS-CoV-2, poiché altre forme di immunità, come le cellule T di memoria specifiche per SARS-CoV-2, possono essere protettive anche nei pazienti sieronegativi. 6 , 7Sebbene entrambi gli studi forniscano titoli quantitativi di IgG e uno stato di sieropositività binaria, l’interpretabilità di queste misure continue è difficile. Ad esempio, una differenza statisticamente significativa nel titolo di IgG tra pazienti con cancro e controlli è veramente clinicamente significativa, in particolare data l’ampia gamma di valori mediani del titolo? Ciò è di particolare interesse nello studio giapponese, 5dove la bassa sieroprevalenza sia nel cancro che nella popolazione di controllo era attribuibile a bassi livelli di diffusione della comunità di fondo, potenzialmente come risultato di una risposta di salute pubblica di successo a livello nazionale. In un ambiente in cui la maggior parte dei pazienti probabilmente non è mai stata esposta a SARS-CoV-2, le differenze quantitative nei titoli di IgG SARS-CoV-2 diventano ancora più difficili da interpretare. Inoltre, la durata dell’immunità protettiva, specialmente nei pazienti che continuano a ricevere una terapia antitumorale immunomodulante, rimane una domanda cruciale senza risposta che richiederà ulteriori studi longitudinali. Pertanto, anche con test anticorpali altamente affidabili, la sieropositività rimane un proxy imperfetto per l’immunità clinicamente protettiva contro SARS-CoV-2.

L’influenza del tipo e dei tempi di trattamento del cancro sulla risposta immunitaria a SARS-CoV-2 rimane un argomento di interesse clinico e controverso. Ampi studi e meta-analisi hanno riportato risultati contrastanti sull’associazione tra la terapia attiva diretta contro il cancro, inclusa la chemioterapia citotossica, e gli esiti negativi del COVID-19, inclusa la morte. 8 , 9 Nello studio di sieroprevalenza giapponese, 5I livelli di IgG contro la proteina nucleocapside (ma non lo spike) erano più bassi nei pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia entro 1 mese rispetto a quelli che non avevano ricevuto la chemioterapia, sebbene questa associazione non fosse significativa nella regressione multivariata. La terapia con inibitori del checkpoint immunitario, d’altro canto, è stata associata a livelli di IgG nucleocapside aggiustati più elevati e livelli di IgG a picco rispetto a nessuna terapia con inibitori del checkpoint immunitario. Tuttavia, questi titoli sono stati misurati in una popolazione in gran parte non esposta e possono riflettere fattori diversi dalla risposta immunitaria specifica per COVID-19. Nello studio israeliano sulla vaccinazione, 4l’unico regime di trattamento associato a livelli di IgG significativamente più bassi all’analisi multivariata era la chemioterapia con l’immunoterapia; tuttavia, solo 14 pazienti hanno ricevuto questa terapia combinata e non è stata osservata alcuna associazione con la sola chemioterapia o immunoterapia. Dato che la chemioterapia combinata con l’immunoterapia è utilizzata solo in determinati tipi di cancro (p. es., cancro ai polmoni, cancro al seno triplo negativo), è possibile che altri fattori specifici del cancro abbiano guidato l’osservazione in questo piccolo sottogruppo. Fino a quando non emergeranno dati più definitivi, le decisioni relative alla somministrazione o all’interruzione della terapia antitumorale dovrebbero essere basate sulla valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio che includa fattori tra cui la prognosi del cancro e le comorbidità del paziente.

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Gli autori di entrambi gli studi dovrebbero essere lodati per aver condotto studi di coorte ampi e ben progettati che incorporano un gruppo di controllo valido (famiglia/caregiver 4 o operatori sanitari 5 ) e utilizzano la regressione multivariata per controllare le differenze di base tra i gruppi, entrambi componenti critici per migliorare la Validità e interpretazione degli studi osservazionali. 10Questi risultati si aggiungono alla nostra prospettiva multinazionale su questa pandemia globale, che sarà particolarmente critica alla luce della diversa disponibilità, programma e pratiche dei vaccini tra i diversi paesi, in particolare i paesi a basso e medio reddito. Con almeno 30 vaccini che saranno disponibili in tutto il mondo entro la fine del 2021, sarà fondamentale determinare quali vaccini sono più efficaci tra i pazienti con cancro.

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Nel complesso, entrambi questi studi 4 , 5 rafforzano l’importanza di ottimizzare la consegna di un ciclo completo di vaccinazione per i pazienti con cancro, che sono ad alto rischio di morbilità e mortalità da COVID-19. Un’analisi ad interim di uno studio osservazionale prospettico del vaccino mRNA BNT162b2 in pazienti con cancro 11 ha mostrato scarsa efficacia (misurata da sieroconversione, neutralizzazione virale e risposte delle cellule T) dopo una singola dose, ma ha sostanzialmente migliorato l’immunogenicità in coloro che hanno ricevuto un vaccino boost al giorno 21. Questi dati suggeriscono che la consegna tempestiva della seconda dose di vaccino è cruciale tra i pazienti con cancro, in particolare quelli che stanno ricevendo attivamente una terapia sistemica.

Se alcuni pazienti con cancro sviluppano una risposta immunitaria meno robusta alla vaccinazione, dovrebbero essere prese in considerazione ulteriori dosi di richiamo dello stesso vaccino per migliorare l’immunogenicità? Sebbene a nostra conoscenza non ci siano ancora prove per la sicurezza o l’efficacia di un tale approccio, non è senza precedenti nella pratica oncologica. Ad esempio, le attuali linee guida raccomandano di rivaccinare i riceventi di trapianto di cellule ematopoietiche per ristabilire l’immunità alle malattie prevenibili con il vaccino, come pneumococco, meningococco, tetano e varicella. 12 dosi di richiamo del vaccino sono state proposte anche nella popolazione generale come strategia per contrastare le varianti emergenti di SARS-CoV-2. 13Infine, nei pazienti che sviluppano una risposta immunitaria inadeguata all’esposizione o alla vaccinazione di SARS-CoV-2, la terapia con plasma convalescente o con anticorpi monoclonali può fornire un ulteriore livello di immunità protettiva. 14 Queste strategie, tuttavia, rimangono in questo momento speculative ed evidenziano la necessità di studi prospettici ben progettati, che rimangono la pietra angolare della ricerca clinica anche nell’era dei dati osservativi che accumulano rapidamente durante la pandemia di COVID-19. 10 In particolare, poiché studi trasversali e di coorte, come quelli di Massarweh et al 4 e Yazaki et al, 5 non sono in grado di informare questioni critiche come la tempistica ottimale della rivaccinazione, la raccolta di dati longitudinali sarà fondamentale.

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Diversi studi prospettici (ad es. NCT04715438 , NCT04865133 ) stanno studiando la risposta immunitaria alla vaccinazione COVID-19 in pazienti con cancro e forniranno preziose informazioni sulla sicurezza e l’efficacia della vaccinazione, nonché sulla durata dell’immunità protettiva in questa popolazione. Nel frattempo, è di vitale importanza continuare le misure di mitigazione della trasmissione, sia all’interno della comunità che in ambito sanitario, 15 per aiutare a proteggere i pazienti vulnerabili con cancro dall’esposizione, dall’infezione e da esiti potenzialmente letali alla SARS-CoV-2.

Fonte: https://jamanetwork.com/

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