Gli scienziati sono riusciti a ricostruire milioni di pezzi mancanti di DNA umano, producendo la sequenza più completa e senza interruzioni del genoma umano mai prodotta, a parte un minuscolo cromosoma. L’impresa, resa possibile dalle tecnologie di sequenziamento del genoma in continuo miglioramento e da un consorzio di oltre 100 scienziati (di cui alcuni italiani) stabilisce un nuovo punto di riferimento per comprendere la diversità genetica umana in tutto il suo splendore. Il team ha anche corretto migliaia di errori strutturali nel nostro precedente genoma di riferimento più completo durante il processo. Il risultato non può essere sottovalutato:
ha un enorme potenziale per una migliore comprensione dell’evoluzione umana e delle malattie. “Completare davvero la sequenza del genoma umano è stato come indossare un nuovo paio di occhiali“, afferma il bioinformatico Adam Phillippy del National Human Genome Research Institute degli Stati Uniti. “Ora che possiamo vedere tutto chiaramente, siamo un passo più vicini alla comprensione di cosa significhi“. Dal lancio del Progetto Genoma Umano più di 30 anni fa, le tecnologie di sequenziamento genetico e le pipeline di elaborazione dei dati sono diventate più veloci, più economiche e più precise , consentendo ai ricercatori di campionare, sequenziare e confrontare più genomi ogni anno che passa.
Ma enormi pezzi di DNA – pari a circa l’8% del genoma umano – mancavano ancora dalla sequenza di riferimento più recente che gli scienziati usano come modello per assemblare campioni di DNA appena sequenziati. Ora, gli scienziati hanno messo insieme quelle parti del genoma umano che sono state a lungo “insequenziabili” per assemblare il genoma di riferimento più completo fino ad oggi, condividendo le loro scoperte in una raccolta di sei articoli, pubblicati sulla rivista Science. L’erculeo sforzo di ricerca aggiunge circa 200 milioni di paia di basi di informazioni genetiche – l’intero valore di un cromosoma – al genoma umano. La maggior parte di questi si trova nei telomeri, i cappucci protettivi all’estremità di ciascun cromosoma, e nelle dense sezioni centrali dei cromosomi, chiamati centromeri.
“Finalmente, da punta a punta, da telomero a telomero, abbiamo un insieme del genoma che possiamo guardare”, afferma Winston Timp, ingegnere biomedico presso la Johns Hopkins University. È assurdo pensare che ci fossero così tante lacune nel genoma umano come lo conoscevamo; milioni di basi mancanti, infatti. Ma parla della bellezza seducente e dell’assoluta complessità dei carichi di DNA stipati all’interno delle nostre cellule, che codificano ogni dettaglio intimo della vita. “Abbiamo ottenuto un’enorme comprensione della biologia umana e delle malattie dall’avere circa il 90 percento del genoma umano“, afferma il bioinformatico David Haussler del Santa Cruz Genomics Institute dell’Università della California (UC). “Ma c’erano molti aspetti importanti che erano nascosti, fuori dalla vista della scienza, perché non avevamo la tecnologia per leggere quelle porzioni del genoma”.
Gli scienziati hanno mappato per la prima volta il genoma umano decenni fa mettendo insieme e sovrapponendo “brevi letture” di DNA che catturavano solo diverse centinaia di basi alla volta. Quindi, il sequenziamento a lettura lunga ha consentito loro di dare un senso a frammenti di DNA ripetitivi precedentemente “illeggibili” che avevano a lungo sfidato la ricerca. “Queste parti del genoma umano che non siamo stati in grado di studiare per oltre 20 anni sono importanti per la nostra comprensione di come funziona il genoma, le malattie genetiche e la diversità e l’evoluzione umana”, afferma Karen Miga, genetista dell’UC Santa Cruz, che guidava il consorzio dei ricercatori. Il nuovo genoma ‘gapless’, che ora ammonta a oltre 3 miliardi di basi, potrebbe anche far luce su come le coppie di cromosomi si separano e si dividono senza intoppi, la meccanica dei cosiddetti geni saltellanti che saltano attorno al genoma e forse -ruolo cruciale di lunghi tratti di DNA duplicativo.
“Aprendo queste nuove parti del genoma, pensiamo che ci saranno variazioni genetiche che contribuiranno a molti tratti diversi e al rischio di malattie”, afferma il biologo evoluzionista Rajiv McCoy della Johns Hopkins University. Ma aggiunge, “c’è un aspetto di questo che ancora non conosciuamo“. Piuttosto che rivelarsi un mosaico di sequenze raccolte da più individui, il genoma di riferimento appena coniato è stato messo insieme utilizzando un tipo speciale di linea cellulare che ha due copie identiche di ciascun cromosoma (a differenza della maggior parte delle cellule umane, che portano due copie leggermente diverse). Ciò significa che c’è ancora molto lavoro da fare per finalizzare il genoma di riferimento (il cromosoma Y deve ancora essere completato), ma il gruppo si sta avvicinando sempre più al sequenziamento finale di ogni nucleotide del DNA umano. Mentre i ricercatori nutrono grandi speranze che il genoma quasi completo, soprannominato T2T-CHM13, possa aprire la strada a una rappresentazione più inclusiva della diversità umana, il campo in generale è ancora alle prese con come risolvere le ingiustizie storiche nella scienza del genoma e la mancanza di diversità negli studi genetici che minaccia di esacerbare le disparità sanitarie.
Tuttavia, team di scienziati hanno già utilizzato la sequenza di riferimento quasi completa per scoprire più di 2 milioni di varianti precedentemente sconosciute nel genoma umano, che arricchiranno la nostra comprensione di come le differenze genetiche individuali possono contribuire a contrastare determinate malattie. Naturalmente, il tempo dirà se la medicina personalizzata può davvero essere all’altezza della sua promessa di fornire trattamenti mirati e convenienti basati sul patrimonio genetico di un individuo, ma i ricercatori sono entusiasti.ì “In futuro, quando qualcuno avrà il proprio genoma sequenziato, saremo in grado di identificare tutte le varianti nel suo DNA e utilizzare tali informazioni per guidare meglio la propria assistenza sanitaria”, afferma Phillippy. La ricerca è stata pubblicata su Science.
