Normalizzare i vasi sanguigni tumorali migliora l’erogazione delle nanomedicine

La combinazione di due strategie volte a migliorare i risultati del trattamento del cancro – farmaci antiangiogenesi e nanomedicine – possono avere successo solo se le più piccole nanomedicine vengono utilizzate. Un nuovo studio del Massachusetts General Hospital (MGH), apparso sulla rivista Nature Nanotechnology (“Normalization of tumour blood vessels improves the delivery of nanomedicines in a size-dependent manner“), ritiene che grazie ai farmaci chemioterapici, la normalizzazione dei vasi sanguigni all’interno del tumore sia in grado di bloccare la consegna delle molecole più grandi. “Abbiamo scoperto che la normalizzazione vascolare aumenta solo con l’introduzione delle più piccole nanomedicine alle cellule tumorali” afferma Vikash P. Chauhan, del Laboratorio di Biologia Steele tumore nel MGH Radiation Oncology Department, autore principale del rapporto. “Abbiamo anche dimostrato che le più piccole nanomedicine sono intrinsecamente migliori di quelle grandi per i tumori penetranti, suggerendo che le piccole nanomedicine possono essere l’ideale per la terapia del cancro.” I tumori hanno bisogno di generare una propria fornitura di sangue per continuare a crescere, ma i vasi che alimentano i tumori tendono ad essere disorganizzati. Questo non solo impedisce l’erogazione di farmaci chemioterapici per le cellule che non si chiudono nei vasi tumorali, ma vuol dire anche che la perdita di plasma di vasi sanguigni aumenta la pressione all’interno del tumore, riducendo ulteriormente la capacità dei farmaci di penetrare nei tumori. Il trattamento con farmaci che inibiscono l’angiogenesi riduce alcune di queste anomalie, un processo denominato normalizzazione vascolare che ha dimostrato di migliorare il trattamento di alcuni tumori con farmaci chemioterapici standard. Le nanomedicine sono in realtà progettate per sfruttare l’anomalia del tumore. Mentre le molecole di farmaci chemioterapici standard sono di circa un nanometro – un miliardesimo di metro – le molecole dei nanomedicinali sono da 10 a 100 volte più grandi, troppo grandi per penetrare nei pori dei vasi sanguigni nei tessuti normali, ma abbastanza piccoli da passare attraverso i pori di grandi dimensioni dei vasi tumorali. Dal momento che la dimensione della nanomedicina dovrebbe tenerli fuori dai tessuti normali, sono prescritti per ridurre gli effetti collaterali negativi della chemioterapia. Lo studio attuale è stato concepito per indagare se l’uso di farmaci antiangiogenesi per normalizzare il sistema vascolare del tumore migliorerebbe o impedirebbe la consegna di nanomedicine alle cellule tumorali. In studio con un modello murino di cancro al seno, i ricercatori hanno prima confermato che il trattamento con DC101, un anticorpo ad una molecola essenziale per la crescita dei vasi sanguigni, si è temporaneamente ridotto il diametro dei vasi sanguigni tumorali allargati. Hanno poi dimostrato che questa normalizzazione vascolare migliora la penetrazione nei tumori di 12 nanometri delle particelle, ma non di 60 – o 125-nanometri molecole. Un modello matematico preparato dal gruppo MGH ha previsto che, mentre i pori abnormi nelle pareti dei vasi sanguigni tumorali portano ad un aumento della pressione all’interno del tumore che impedisce l’ingresso di farmaci, riducendo la dimensione dei pori mediante trattamento antiangiogenesi solleverebbe la pressione intratumorale, consentendo l’entrata di quelle molecole che si adattano attraverso i pori più piccoli. Per verificare questa previsione, hanno trattato topi con tumori della mammella impiantati sia con DC101 e Doxil, a 100 nanometri versione del farmaco chemioterapico doxorubicina, o con DC101 e Abraxane, a 10 nanometri versione di paclitaxel. Sebbene il trattamento con farmaci chemioterapici abbia ritardato la crescita del tumore, la normalizzazione vascolare con DC101 ha migliorato l’efficacia solo di Abraxane e non ha avuto effetti sul trattamento Doxil. “Una varietà di nanomedicine anticancro sono attualmente in uso o in studi clinici”, spiega Chauhan, che è uno studente laureato presso l’Harvard School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). “I nostri risultati suggeriscono che la combinazione delle più piccole nanomedicine con le terapie anti-angiogeniche che possono avere un effetto sinergico e che dovrebbero fari si che le più piccole nanomedicine penetrino i tumori più velocemente rispetto alle grandi nanomedicine, a causa dei principi fisici che governano la penetrazione del farmaco. Anche se sembra che lo sviluppo futuro della nanomedicina dovrebbe concentrarsi per rendendoli più piccoli – circa 12 nanometri – abbiamo anche bisogno di studiare i modi per migliorare la consegna delle nanomedicine più grandi che sono attualmente in uso”. “Gli agenti antiangiogenetici sono prescritti per un gran numero di pazienti affetti da cancro in combinazione con terapie tradizionali”, spiega Rakesh K. Jain, PhD, direttore del Laboratorio di Steele e autore senior e corrispondente del Nature Nanotechnology report. “Il nostro studio fornisce linee guida su come combinare i farmaci anti-angiogenici con nanoterapie.” Jain è Professore di Radioterapia Oncologica (Tumor Biology) alla Harvard Medical School.