“Si ritiene che l’amiloide-β (Aβ) sia derivato neuronalmente nella malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, le trascrizioni della proteina precursore dell’amiloide ( APP ) e degli enzimi amiloidogenici sono ugualmente abbondanti negli oligodendrociti (OL). Con l’eliminazione specifica del tipo di cellula di Bace1 in un modello di AD knock-in umanizzato, APP NLGF , dimostriamo che gli OL e i neuroni contribuiscono al carico di placca di Aβ. Per una rapida semina della placca, i neuroni di proiezione eccitatori devono fornire un livello soglia di Aβ. In definitiva, i nostri risultati sono rilevanti per la prevenzione dell’AD e le strategie terapeutiche” – ricordano gli autori di uno studio scientifico, cui esito è stato pubblicato il 5 agosto 2024 su nature.com. Nel testo della pubblicazione scientifica, gli autori hanno proseguito:
“Nella malattia di Alzheimer (AD), la produzione di amiloide-β (Aβ) è stata principalmente attribuita ai neuroni eccitatori (ExN) 1 , nonostante le prove emergenti che altri tipi di cellule potrebbero contribuire alla produzione di Aβ 2 , 3 . Gli oligodendrociti coltivati (OL) sono in grado di generare livelli rilevabili di Aβ in vitro 4 , 5 , 6 . Poiché le cellule del lignaggio OL sono abbondantemente presenti sia nella materia grigia che nella materia bianca (WM) e le alterazioni della mielina sono state implicate nell’AD 7 , 8 , 9 , ci siamo chiesti se gli OL contribuiscano direttamente al carico di placca di Aβ in vivo. Abbiamo innanzitutto interrogato più set di dati di sequenziamento di topi di tipo selvatico (WT) 9 , 10 , 11 e tessuti nervosi umani di controllo sani 12 , 13 , 14 per l’espressione dei geni del percorso amiloidogenico ( APP , BACE1 , PSEN1 e PSEN2 ) (Fig. 1 e dati estesi Fig. 1a,b ). A seconda della tecnologia di sequenziamento e dell’input tissutale, i tassi di cellule positive di trascrizioni amiloidogeniche variavano, ma i livelli di espressione erano simili tra neuroni e OL (dati estesi Fig. 1c,d ). Abbiamo convalidato l’espressione della proteina precursore dell’amiloide (APP) negli OL murini in vitro e in vivo (dati estesi Fig. 2a,b ), insieme agli OL umani tramite immunomarcatura (dati estesi Fig. 2c ). Tramite ibridazione in situ (ISH) nel tessuto corticale umano, abbiamo scoperto che circa il 50% di tutti gli OL della materia grigia esprime livelli considerevoli di mRNA di APP e BACE1 sia nei casi di AD che nei controlli (Extended Data Fig. 2d–f ). Pertanto, sia gli OL del topo che quelli umani esprimono i componenti essenziali per la generazione di Aβ”. Le conclusioni:
“In conclusione, forniamo, a nostra conoscenza, la prima prova in vivo che gli OL, un tipo di cellula gliale, sono attori chiave nell’AD, anche nel contesto della definizione della patologia primaria Aβ. In particolare, la riduzione del 30% della placca nei topi OL-Bace1 cKO ;AD rientra nell’intervallo di dimensioni dell’effetto ottenute da aducanumab 24 e dalle terapie anticorpali lecanemab 25 approvate dalla FDA . Potenzialmente, il targeting selettivo di BACE1 negli OL potrebbe risparmiare i danni dell’inibizione diffusa di BACE1, soprattutto dati gli effetti avversi osservati negli studi clinici sugli inibitori di BACE1 26 , 27 , 28 . Inoltre, abbiamo dimostrato che l’Aβ derivata da ExN è ancora necessaria per una rapida semina della placca a livello locale e distale (Fig. 3c ). In definitiva, i nostri dati di non linearità sono rilevanti quando si prendono in considerazione interventi terapeutici anti-Aβ, compresi gli inibitori di BACE1, che, come suggerito 29 , 30 , potrebbero avere il potenziale per prevenire l’amiloidosi prima che vengano raggiunti i livelli soglia” – si legge nel testo dello studio scientifico, consultabile online al seguente link.
Fonte: https://www.nature.com/articles/s41593-024-01730-3
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