“Le malattie infettive sono tra le più forti pressioni selettive che guidano l’evoluzione umana 1 , 2 . Ciò include il più grande evento di mortalità registrato nella storia, il primo focolaio della seconda pandemia di peste, comunemente chiamata peste nera, causata dal batterio Yersinia pestis 3 . Questa pandemia ha devastato l’Afro-Eurasia, uccidendo fino al 30-50% della popolazione 4. Per identificare i loci che potrebbero essere stati selezionati durante la peste nera, abbiamo caratterizzato la variazione genetica attorno ai geni immuno-correlati da 206 antichi estratti di DNA, derivanti da due diverse popolazioni europee prima, durante e dopo la peste nera“ – comincia così il testo di uno studio scientifico pubblicato nel 2022 sulla rivista Nature che prosegue:
“I loci immunitari sono fortemente arricchiti per siti altamente differenziati rispetto a un insieme di loci non immuni, suggerendo una selezione positiva. Identifichiamo 245 varianti altamente differenziate all’interno del set di dati di Londra, quattro delle quali sono state replicate in una coorte indipendente dalla Danimarca e rappresentano i candidati più forti per la selezione positiva. L’allele selezionato per una di queste varianti, rs2549794, è associato alla produzione di un trascritto ERAP2 a lunghezza intera (contro troncato) , variazione nella risposta delle citochine a Y. pestise una maggiore capacità di controllare Y. pestis intracellulare nei macrofagi. Infine, mostriamo che le varianti protettive si sovrappongono agli alleli che sono oggi associati a una maggiore suscettibilità alle malattie autoimmuni, fornendo prove empiriche del ruolo svolto dalle pandemie passate nel plasmare la suscettibilità odierna alle malattie“ – hanno aggiunto gli scienziati che hanno proseguito:
“Le malattie infettive hanno presentato una delle pressioni selettive più forti nell’evoluzione dell’uomo e di altri animali 1 , 2 . Non sorprende che molti candidati per la selezione positiva specifica per popolazione nell’uomo coinvolgano geni di risposta immunitaria, coerentemente con l’ipotesi che l’esposizione a patogeni nuovi e/o riemergenti abbia determinato l’adattamento 5 , 6 . Tuttavia, è difficile collegare le firme della selezione naturale con i loro patogeni causali a meno che i loci sottostanti non siano ancora associati alla suscettibilità allo stesso patogeno nelle popolazioni moderne 7 , 8. Chiarire le dinamiche che hanno plasmato il sistema immunitario umano è fondamentale per comprendere come le malattie storiche abbiano contribuito alla suscettibilità alle malattie oggii nostri risultati evidenziano il contributo della selezione naturale alla suscettibilità odierna alle malattie infiammatorie croniche e autoimmuni. Mostriamo che ERAP2 è trascrizionalmente responsivo alla stimolazione con una vasta gamma di agenti patogeni, supportando il suo ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie. Pertanto, la selezione imposta da Y. pestis su ERAP2 influenza probabilmente la risposta immunitaria ad altri agenti patogeni o tratti della malattia. Coerentemente con questa ipotesi, la variante ERAP2 selettivamente vantaggiosa è anche un noto fattore di rischio per il morbo di Crohn 45 e la variazione ERAP2 è stata anche associata ad altre malattie infettive 34 , 35.“ – il testo prosegue:
“Pertanto, la selezione per la difesa dei patogeni in presenza di agenti patogeni come Y. pestis può essere controbilanciata dai costi dei disordini immunitari, risultando in una firma a lungo termine di bilanciamento della selezione 21 , 22 . Allo stesso modo, un altro dei nostri migliori loci candidati (rs11571319 vicino a CTLA4 ) è associato ad un aumentato rischio di artrite reumatoide 46 e lupus eritematoso sistemico 47, in modo tale che il mantenimento dell’allele presumibilmente vantaggioso durante la peste nera conferisce un aumento del rischio di malattie autoimmuni nelle popolazioni odierne. Ad oggi, la maggior parte delle prove di un’associazione tra alleli di rischio autoimmuni e adattamento a malattie infettive pregresse rimane indiretta, principalmente perché gli agenti eziologici che guidano la selezione rimangono nascosti. Le nostre antiche analisi genomiche e funzionali suggeriscono che Y. pestis è stato uno di questi agenti, rappresentando prove empiriche che collegano la forza selettiva delle pandemie passate alla suscettibilità odierna alle malattiei nostri risultati evidenziano il contributo della selezione naturale alla suscettibilità odierna alle malattie infiammatorie croniche e autoimmuni. Mostriamo che ERAP2 è trascrizionalmente responsivo alla stimolazione con una vasta gamma di agenti patogeni, supportando il suo ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie. Pertanto, la selezione imposta da Y. pestis su ERAP2 influenza probabilmente la risposta immunitaria ad altri agenti patogeni o tratti della malattia. Coerentemente con questa ipotesi, la variante ERAP2 selettivamente vantaggiosa è anche un noto fattore di rischio per il morbo di Crohn 45 e la variazione ERAP2 è stata anche associata ad altre malattie infettive 34 , 35. Pertanto, la selezione per la difesa dei patogeni in presenza di agenti patogeni come Y. pestis può essere controbilanciata dai costi dei disordini immunitari, risultando in una firma a lungo termine di bilanciamento della selezione 21 , 22 . Allo stesso modo, un altro dei nostri migliori loci candidati (rs11571319 vicino a CTLA4 ) è associato ad un aumentato rischio di artrite reumatoide 46 e lupus eritematoso sistemico 47, in modo tale che il mantenimento dell’allele presumibilmente vantaggioso durante la peste nera conferisce un aumento del rischio di malattie autoimmuni nelle popolazioni odierne. Ad oggi, la maggior parte delle prove di un’associazione tra alleli di rischio autoimmuni e adattamento a malattie infettive pregresse rimane indiretta, principalmente perché gli agenti eziologici che guidano la selezione rimangono nascosti. Le nostre antiche analisi genomiche e funzionali suggeriscono che Y. pestis è stato uno di questi agenti, rappresentando prove empiriche che collegano la forza selettiva delle pandemie passate alla suscettibilità odierna alle malattie“ – hanno sottolineato i ricercatori che hanno quindi continuato:
“Abbiamo cercato di identificare le firme della selezione naturale negli europei imposte da Yersinia pestis , il batterio responsabile della peste bubbonica 3 . La prima pandemia di peste registrata iniziò con la peste di Giustiniano nel 541 dC (rif. 9 , 10 ) . Quasi 800 anni dopo, la peste nera (1346–1350) segnò l’inizio della seconda pandemia di peste, che si diffuse in tutta Europa, Medio Oriente e Nord Africa, riducendo la popolazione fino al 30–50% 4 , 11 . Senza una recente esposizione alla peste, gli europei che hanno vissuto la peste nera probabilmente rappresentavano popolazioni immunologicamente ingenue con un adattamento precedente poco o nullo a Y. pestis. L’alto tasso di mortalità suggerisce che le varianti genetiche che conferiscono protezione contro l’ infezione da Y. pestis potrebbero essere state sotto una forte selezione durante questo periodo. In effetti, i focolai di peste quasi decennale nei successivi quattrocento anni della seconda pandemia in Europa spesso (ma non sempre) sono stati associati a tassi di mortalità ridotti 11 , 12 , che potrebbero essere stati dovuti all’evoluzione dei patogeni o al cambiamento delle pratiche culturali, ma potenzialmente legato anche all’adattamento genetico umano a Y. pestis“ – hanno specificato i ricercatori dello studio scientifico che conclude:
“I nostri risultati evidenziano il contributo della selezione naturale alla suscettibilità odierna alle malattie infiammatorie croniche e autoimmuni. Mostriamo che ERAP2 è trascrizionalmente responsivo alla stimolazione con una vasta gamma di agenti patogeni, supportando il suo ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie. Pertanto, la selezione imposta da Y. pestis su ERAP2 influenza probabilmente la risposta immunitaria ad altri agenti patogeni o tratti della malattia. Coerentemente con questa ipotesi, la variante ERAP2 selettivamente vantaggiosa è anche un noto fattore di rischio per il morbo di Crohn 45 e la variazione ERAP2 è stata anche associata ad altre malattie infettive 34 , 35. Pertanto, la selezione per la difesa dei patogeni in presenza di agenti patogeni come Y. pestis può essere controbilanciata dai costi dei disordini immunitari, risultando in una firma a lungo termine di bilanciamento della selezione 21 , 22 . Allo stesso modo, un altro dei nostri migliori loci candidati (rs11571319 vicino a CTLA4 ) è associato ad un aumentato rischio di artrite reumatoide 46 e lupus eritematoso sistemico 47, in modo tale che il mantenimento dell’allele presumibilmente vantaggioso durante la peste nera conferisce un aumento del rischio di malattie autoimmuni nelle popolazioni odierne. Ad oggi, la maggior parte delle prove di un’associazione tra alleli di rischio autoimmuni e adattamento a malattie infettive pregresse rimane indiretta, principalmente perché gli agenti eziologici che guidano la selezione rimangono nascosti. Le nostre antiche analisi genomiche e funzionali suggeriscono che Y. pestis è stato uno di questi agenti, rappresentando prove empiriche che collegano la forza selettiva delle pandemie passate alla suscettibilità odierna alle malattie“ – hanno concluso i ricercatori.
Fonte studio: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05349-x
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