Nuovo studio conferma aumento rischio cancro in caso di dieta pro-infiammatoria. Ecco cosa hanno scoperto i ricercatori

“Nel presente studio, abbiamo studiato il ruolo dell’infiammazione alimentare in relazione al rischio di cancro al seno tra le donne in due regioni della Francia, utilizzando il punteggio DII adattato. Esamineremo anche se l’associazione tra DII e cancro al seno è modificata in base a fattori di rischio di cancro al seno selezionati e per sottotipo di tumore al seno.

Popolazione di studio

Abbiamo condotto uno studio caso-controllo basato sulla popolazione (studio CECILE) a Ille-et-Vilaine e Côte d’Or, due aree amministrative ( dipartimenti ) nella parte occidentale e orientale della Francia, rispettivamente.

I casi erano pazienti di età compresa tra 25 e 75 anni con carcinoma mammario incidente invasivo o in situ diagnosticato tra aprile 2005 e marzo 2007 nelle due aree di studio. I casi sono stati attivamente ricercati nel principale ospedale per la cura del cancro di ciascun dipartimento e da altri ospedali pubblici o privati ​​più piccoli che trattano pazienti con cancro al seno in queste aree nel tentativo di reclutare tutti i casi incidenti di cancro al seno durante il periodo di studio. Tra i 1553 casi idonei selezionati durante il periodo di studio, 1232 casi (79,3%) sono stati reclutati per lo studio e contattati per un colloquio di persona.

I controlli erano donne abbinate per frequenza ai casi per gruppo di età di 10 anni selezionate dalla popolazione generale di ciascuna area di studio. Per formare il gruppo di controllo, le donne che vivevano in un campione casuale di case private sono state contattate telefonicamente e invitate a partecipare allo studio se non avevano precedenti di cancro al seno. Per tenere conto del possibile tasso di partecipazione differenziale tra le categorie di status socioeconomico (SES), le quote per SES sono state utilizzate per ottenere una distribuzione per SES nel gruppo di controllo simile a quella della popolazione generale femminile, ma lo status socioeconomico non è stato utilizzato come criterio per la corrispondenza di casi e controlli nel nostro studio. Tra i 1731 controlli identificati per telefono che soddisfano i criteri di ammissibilità per SES, 1317 (76%) hanno accettato di partecipare.

Raccolta dati

Un’intervista di persona dei casi e dei controlli selezionati è stata condotta con intervistatori formati mediante un questionario standardizzato. Abbiamo raccolto informazioni su caratteristiche socio-demografiche, storia familiare di cancro, storia medica personale, riproduzione, fattori legati allo stile di vita, nonché storia professionale e residenziale. Alla fine dell’intervista, alle donne è stato chiesto di compilare un questionario sulla frequenza alimentare (FFQ) e di restituirlo al gruppo di ricerca in una busta prepagata.

Valutazione dell’apporto alimentare

Nel FFQ abbiamo cercato di ottenere informazioni sull’assunzione alimentare di 153 alimenti nell’anno prima della diagnosi per i casi o prima del reclutamento per i controlli. Alle donne è stato chiesto di riportare la frequenza di assunzione di ciascun alimento in più volte al giorno, alla settimana o al mese, nonché la dimensione della porzione (piccola, media o grande) utilizzando fotografie di cibo. L’assunzione totale di energia e nutrienti è stata stimata utilizzando una tabella di composizione degli alimenti sviluppata appositamente per lo studio sulla base del database di composizione degli alimenti francese CIQUAL-2013 ³² e della tabella di composizione NutriNet-Santé ³³ . L’assunzione di polifenoli è stata stimata utilizzando il database Phenol-Explorer ³⁴ e l’EPIC Nutrient Database ³⁵. Dei 153 prodotti alimentari disponibili presso l’FFQ, abbiamo utilizzato 33 componenti dietetici con peso infiammatorio disponibili in Shivappa ¹² per calcolare il DII (vedi Tabella 2 ).

Nella presente analisi, abbiamo escluso le donne che non hanno completato il questionario dietetico (341 casi; 332 controlli). Inoltre, sono state escluse anche le donne con un rapporto tra apporto energetico alimentare e fabbisogno energetico inferiore al 1° o superiore al 99° percentile (19 casi; 19 controlli). In totale, la presente analisi ha incluso 872 casi (70,8%) e 966 controlli (73,3%).

Lo studio è stato approvato da un comitato etico francese (CCPPRB Kremlin-Bicêtre gennaio 2015, Nr 04-53) ed è stato condotto in conformità con le normative francesi per la ricerca medica. Un consenso informato firmato è stato ottenuto da tutti i soggetti dello studio.

L’indice infiammatorio alimentare (DII)

Per ottenere il punteggio DII per ogni soggetto, abbiamo utilizzato l’approccio descritto da Laouali et al. ¹⁴ che combina il calcolo del DII adattato proposto da van Woudenbergh et al. ¹³ e il peso infiammatorio dei componenti dietetici proposti da Shivappa et al. ¹² . Innanzitutto, l’assunzione alimentare di ogni 33 componenti dietetici è stata aggiustata per l’apporto energetico totale utilizzando il metodo residuo ³⁶; in secondo luogo, l’assunzione corretta per l’energia è stata standardizzata sottraendo la media e dividendo per la deviazione standard dell’assunzione alimentare calcolata sull’intero campione di studio; terzo, l’apporto energetico standardizzato della componente dietetica è stato moltiplicato per il suo corrispondente peso infiammatorio; quarto, sono state sommate le assunzioni ponderate e normalizzate per l’energia dei 33 componenti dietetici per ottenere il DII complessivo per ciascun soggetto. Un DII alto indica una dieta pro-infiammatoria e un DII basso indica una dieta antinfiammatoria.

analisi statistica

Il punteggio DII è stato analizzato come variabile categoriale in quartili in base alla distribuzione tra i controlli. Gli odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati calcolati utilizzando modelli di regressione logistica incondizionata aggiustati per età (variabile continua), reparto (Ille-et-Vilaine; Côte d’Or), storia di malattia mammaria benigna (sì/ no), storia familiare di carcinoma mammario in parenti di primo grado (sì/no), età al menarca (≤ 11, 12, 13, 14, ≥ 15 anni), parità (0, 1, 2, 3, ≥ 4) , età alla prima gravidanza a termine (< 22, 22-24, 25-27, > 27 anni), durata dell’allattamento (0, < 26, 26-52, ≥ 52 settimane), stato menopausale (pre-menopausa e post-menopausa), terapia ormonale in menopausa (sì/no), uso di contraccettivi orali (mai/mai) e indice di massa corporea (BMI) (< 25 , ≥ 25 kg/m ²). Per tutte le covariate i valori mancanti erano < 1,5% e quindi sono stati imputati dal valore della modalità corrispondente. Sono stati effettuati anche ulteriori aggiustamenti per lo stato socioeconomico e l’istruzione, ma questi hanno avuto un’influenza solo marginale sugli odds ratio (risultati non mostrati).

I p- value per il trend sono stati determinati adattando i modelli utilizzando i valori mediani di ciascun quartile come variabile quantitativa nel modello.

Abbiamo studiato separatamente l’associazione tra DII e cancro al seno nelle donne in pre e post-menopausa. Inoltre, abbiamo condotto analisi stratificate per area di residenza (Côte d’Or, Ille-et-Vilaine), BMI, attività fisica, abitudine al fumo e consumo di alcol. Un’ulteriore analisi è stata eseguita dal sottotipo di cancro al seno in base al recettore degli estrogeni (ER), al recettore del progesterone (PR) e al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). I tumori del cancro al seno sono stati classificati come recettori ormonali positivi (cioè, ER-positivi o PR-positivi e HER2-negativi, equivalente al sottotipo molecolare Luminal A), HER2-positivi (HER2-positivi indipendentemente dallo stato ER e PR, equivalente a i sottotipi molecolari Luminal B e HER2-arricchiti) e i tumori tripli negativi (ER-negativi, PR-negativi e HER2-negativi). Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando SAS (versione 9.4;

Approvazione etica

Il protocollo dello studio CECILE è stato approvato dal Comitato Etico Kremlin-Bicêtre (CCPPRB gennaio 2005) e dalla Commissione nazionale per la protezione dei dati (CNIL dicembre 2004).

Consenso a partecipare

Tutti i partecipanti hanno firmato il consenso informato prima dell’inclusione.

La distribuzione dei casi e dei controlli per età, area di studio e fattori di rischio di cancro al seno è mostrata nella Tabella 1 . Come previsto, il rischio di cancro al seno era associato a una storia familiare di cancro al seno, storia personale di malattia benigna della mammella, età precoce al menarca, bassa parità, età avanzata alla prima gravidanza a termine, uso attuale della terapia ormonale in menopausa e basso indice di massa corporea. nelle donne in pre-menopausa. Nei nostri dati, non è stata rilevata alcuna associazione statisticamente significativa con l’uso di contraccettivi orali, allattamento al seno, fumo, consumo di alcol, attività fisica e BMI nelle donne in post-menopausa.

La DII mediana e l’assunzione mediana dei componenti dietetici in ciascun quartile DII sono mostrate nella Tabella 2 . Il DII mediano è aumentato da -3,22 nel quartile 1 (più antinfiammatorio) a + 2,96 nel quartile 4 (più proinfiammatorio), corrispondente a una variazione di circa il 200%. Coerentemente, l’assunzione di componenti antinfiammatori come tè, cipolle, flavonoidi, vitamina C, fibre e ß-carotene è diminuita drasticamente dal quartile 1 al quartile 4, mentre è aumentata l’assunzione di componenti pro-infiammatori come colesterolo e grassi saturi.

La tabella 3 mostra gli odds ratio per il cancro al seno per quartile DII. Tra tutte le donne, l’odds ratio era 1,05 (95% CI 0,80, 1,39) nel quartile 2, ed è aumentato a 1,39 (95% CI 1,06, 1,83) e 1,31 (95% CI 1,00, 1,73) nei quartili 3 e 4, rispettivamente (p-tendenza = 0,02). Nelle donne in pre-menopausa, gli odds ratio sono aumentati di circa il 20% nei quartili 3 e 4, sebbene nessuno abbia raggiunto la significatività statistica. Nelle donne in post-menopausa, gli odds ratio hanno raggiunto valori leggermente più alti nei quartili 3 e 4, con un significativo p-trend (p = 0,02). Non è stata osservata alcuna interazione significativa tra DII e stato menopausale (interazione p = 0,49).

La tabella 4 mostra gli odds ratio per area di studio e per strati di fattori di rischio selezionati per il cancro al seno. Tra le donne in pre-menopausa, nessuna tendenza all’aumento dei rapporti odd all’aumentare DII è stata osservata in entrambi BMI strati (≤ 25,> 25 kg / m ² ), mentre tra post-menopausa i rapporti odd aumentato con DII nelle donne overweighed (p -trend = 0,02) ma non nelle donne più magre (p-trend = 0,46). La stratificazione in base allo status di fumatore ha mostrato un trend significativo tra i sempre fumatori (p-trend = 0,01), ma non tra i non fumatori (p-trend = 0,45). Tuttavia, nessuno dei test di interazione tra DII e fattori di rischio di cancro al seno mostrati nella Tabella 4era significativo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente degli odds ratio per DII tra gli strati di attività fisica e il consumo di alcol.

Gli odds ratio per DII associati ai sottotipi di cancro al seno sono mostrati nella Tabella 5 . Gli odds ratio per i tumori positivi ai recettori ormonali (ER-positivi o PR-positivi) sono aumentati con l’aumento del DII (p-trend = 0,03). Abbiamo anche scoperto che gli odds ratio nei quartili DII da 2 a 4 aumentavano nei tumori HER2-positivi (p-trend = 0,03). Non è stata osservata alcuna tendenza tra DII e tumori mammari tripli negativi.

I nostri risultati suggeriscono che una dieta pro-infiammatoria è associata ad un aumentato rischio di cancro al seno nelle donne francesi. Questa associazione sembrava essere leggermente più forte nelle donne in post-menopausa rispetto alle donne in pre-menopausa, in particolare quelle in sovrappeso. Era anche leggermente più forte nei fumatori rispetto ai non fumatori. I nostri risultati mostrano anche che una dieta pro-infiammatoria aumenta il rischio dei più frequenti sottotipi di tumore al seno, cioè tumori positivi per ER, PR o tumori HER2-positivi, ma non è stata trovata alcuna associazione per il triplo negativo (ER-negativo , PR-negativo e HER2-negativo) tumori della mammella.

Articolo di letteratura

Esiste una forte evidenza che l’infiammazione cronica gioca un ruolo importante nella carcinogenesi del seno ^{2 , 37 , 38} e diversi studi prospettici hanno dimostrato che la proteina C-reattiva circolante (CRP), un biomarcatore dell’infiammazione sistemica, è associata a un aumentato rischio di cancro al seno ³⁹ . Inoltre, il potenziale infiammatorio della dieta è stato dimostrato da studi che dimostrano che un elevato apporto di carboidrati raffinati, acidi grassi saturi e un basso apporto di fibre alimentari sono associati ad un aumento dei livelli di marker pro-infiammatori circolanti, mentre nutrienti come il β-carotene, magnesio e flavonoidi possono inibire e sopprimere l’attivazione di alcuni marcatori pro-infiammatori ^7 , 9 ,10 . Sulla base di questi risultati, diverse coorti prospettiche ^{17 , 19 , 25 , 26 , 27} o studi caso-controllo ^{18 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 28 , 29} hanno cercato di dimostrare che una dieta pro-infiammatoria è associata a rischio di cancro al seno, utilizzando l’indice infiammatorio alimentare sviluppato da Shivappa et al. ¹² . Studi caso-controllo in generale ha riferito che una dieta pro-infiammatoria è stato associato ad un aumento del rischio di cancro al seno, con una sola eccezione ²⁹, ma è stata osservata una notevole eterogeneità tra gli studi ^{21 , 40 , 41} . Al contrario, gli studi di coorte non hanno riportato rischi ^{25 , 26 , 27} o solo marginalmente aumentati ¹⁷ . Un ulteriore esame dei modelli dietetici e delle distribuzioni covariate tra le popolazioni di studio sarebbe utile per comprendere queste discrepanze.

Modifica dell’effetto in base alle covariate

Sebbene l’associazione del DII con il cancro al seno fosse leggermente più alta nelle donne post- rispetto a quelle in pre-menopausa nei nostri dati, le differenze erano molto piccole. Tra gli studi che hanno esaminato le donne separatamente per stato menopausale, alcuni hanno riportato associazioni più forti nelle donne in pre-menopausa ^{21 , 22 , 40} , altri in donne in post-menopausa ^19 , 23 e altri non hanno riportato differenze chiare tra i gruppi ¹⁸ .

Tra le donne in post-menopausa, abbiamo scoperto che l’associazione tra DII e cancro al seno era più pronunciata nelle donne in sovrappeso che in quelle più magre. Precedenti studi hanno inoltre riferito le associazioni un po ‘più forti di DII con il cancro al seno nelle overweighed che nelle donne più magri ^{17 , 18 , 22 , 24 , 30} , ma questo non è stato valutato in base allo stato della menopausa. L’obesità è associata a infiammazione cronica a causa del rilascio di mediatori proinfiammatori da tessuto adiposo ^42 , 43 . È stato inoltre dimostrato che il rilascio di marker proinfiammatori da parte del tessuto adiposo è stimolato da un’eccessiva assunzione di macronutrienti ⁴⁴. È quindi possibile che la condizione proinfiammatoria conferita dal sovrappeso si combini con quella di una dieta proinfiammatoria per aumentare il rischio di cancro. La produzione di estrogeni nel tessuto adiposo delle donne in menopausa è un’altra spiegazione possibile per un effetto sinergico di obesità e la dieta pro-infiammatoria sul rischio di cancro al seno ^42 , 45 .

Abbiamo scoperto che il DII era più fortemente associato al cancro al seno nelle donne che non hanno mai fumato. Sebbene nello studio caso-controllo spagnolo su DII e carcinoma mammario non sia stata osservata alcuna modificazione dell’effetto dovuto allo stato di abitudine al fumo ²⁸ , un effetto simile è stato riportato negli studi che esaminavano l’associazione tra DII e carcinoma della testa e del collo ⁴⁶ o cancro della tiroide ⁴⁷ . Complessi effetti immunomodulatori si verificano tra i fumatori, inclusa l’induzione di un processo infiammatorio cronico ⁴⁸. In concomitanza con altre condizioni infiammatorie, l’alto potenziale infiammatorio della dieta potrebbe quindi aumentare il carico infiammatorio del corpo e il rischio di sviluppare il cancro al seno. Gli effetti combinati del fumo e dell’infiammazione alimentare sul rischio di cancro al seno dovrebbero essere degni di ulteriori indagini.

Sottotipi di cancro al seno

Abbiamo scoperto che una dieta proinfiammatoria era associata a sottotipi di tumori che esprimono i recettori ormonali ER o PR ( p-trend 0.03), o quelli che sono positivi per HER2 ( p-trend 0.03), corrispondenti ai sottotipi molecolari Luminal A, Tumori luminale B e HER2-arricchiti. Al contrario, non abbiamo trovato prove di un’associazione tra DII e tumori al seno Triple Negativi definiti dall’assenza di recettori ER, PR e HER2, sebbene il numero relativamente piccolo di casi con questo sottotipo possa spiegare questo risultato negativo. Tumori triplo negativi si distinguono per il loro comportamento aggressivo, ed è possibile che essi non condividono gli stessi percorsi eziologici come altri sottotipi di cancro al seno ⁴⁹ .

A nostra conoscenza, i risultati per i sottotipi di cancro al seno in base alla ER, PR e stato dei recettori HER2 sono stati riportati da solo due studi ^26 , 28 . I nostri risultati sono in linea con quelli di Obón-Santacana et al. ²⁸ , che ha riportato un odds ratio di 1,22 (95% CI 0,95, 1,55) per i tumori ER-positivi/PR-positivi, 1,56 (95% CI 1,01, 2,04) per i tumori HER2-positivi e 0,99 (95% CI 0,56, 1.75) per i tumori tripli negativi. Nello studio di coorte della Women’s Health Initiative, Tabung ha riportato risultati nulli per tutti i sottotipi di tumore ²⁶ . Altri studi che hanno valutato l’associazione del DII con i sottotipi di cancro al seno in base solo allo stato del recettore ER/PR non hanno riscontrato differenze chiare tra i sottotipi di tumore ^{20 , 22 ,23 , 29} . Indagare i legami tra il potenziale infiammatorio della dieta e la tumorigenesi guidata dalla via ormonale o HER2 potrebbe essere utile per vedere se i sottotipi di cancro al seno sono influenzati in modo diverso dalla dieta pro-infiammatoria.

Punti di forza e limiti

Precedenti studi che esaminano il ruolo dell’infiammazione alimentare nel cancro al seno hanno utilizzato il punteggio DII di Shivappa et al. ¹² per classificare le abitudini alimentari in pro o antinfiammatorie. Nel nostro studio, abbiamo calcolato un DII adattato seguendo un approccio precedentemente utilizzato in studi sul cancro gastrico ⁵⁰ , diabete ¹⁴ o ipertensione ¹⁵. Questa procedura differisce leggermente da quella di Shivappa. In primo luogo, non abbiamo utilizzato il peso infiammatorio del grasso totale per calcolare il DII perché anche i 3 componenti del grasso alimentare (grassi saturi, monoinsaturi e polinsaturi) sono stati inclusi separatamente. In secondo luogo, il peso utilizzato per l’alcol era diverso perché l’alcol era considerato antinfiammatorio per un’assunzione inferiore a 40 g/giorno e si presumeva che non avesse alcun effetto infiammatorio per un’assunzione superiore a 40 g/giorno ^51 , 52. In terzo luogo, l’assunzione di componenti alimentari nei nostri soggetti di studio è stata standardizzata utilizzando la media e la deviazione standard di ciascun componente nella nostra popolazione di studio, mentre il DII di Shivappa è stato standardizzato utilizzando un database regionale mondiale preso come popolazione di riferimento. Il DII adattato è stato scelto nel nostro studio perché questo approccio ci ha permesso di eseguire le analisi senza dover fare affidamento su un database mondiale del consumo alimentare e perché l’obiettivo non era confrontare il potenziale infiammatorio della dieta tra popolazioni, ma valutare se il il potenziale infiammatorio della dieta era associato al rischio di cancro al seno nella nostra popolazione di donne francesi. Inoltre, in uno studio sul diabete di tipo 2 tra donne francesi che confrontava approcci diversi, sono stati osservati risultati simili indipendentemente dal DII ¹⁴.

Il nostro studio ha alcune limitazioni. Primo, il bias di selezione e richiamo non può essere escluso come in qualsiasi studio che utilizza un disegno di studio caso-controllo. Nel nostro studio, il bias di selezione è stato ridotto al minimo poiché miravamo a includere tutti i casi incidenti che si sono verificati durante il periodo di studio tra le donne che vivono in due aree geografiche ben definite e includendo controlli rappresentativi della popolazione da cui sono sorti i casi, utilizzando quote per status socioeconomico per evitare tassi di partecipazione differenziati. Il possibile bias di richiamo è stato ridotto anche dall’uso di questionari standardizzati. Anche l’errata classificazione dell’esposizione sull’assunzione alimentare è stata controllata, almeno in parte, escludendo i soggetti con un richiamo alimentare non plausibile. Per calcolare il DII, ci siamo basati sui 33 parametri alimentari disponibili sui 45 parametri predefiniti. Però,^26 , 53 . Infine, fattori dietetici non misurati che sono potenzialmente associati al DII potrebbero aver portato a confusione residua.

In conclusione, i nostri risultati si aggiungono all’evidenza che una dieta pro-infiammatoria aumenta il rischio di cancro al seno, specialmente tra le donne in post-menopausa in sovrappeso. I nostri dati suggeriscono anche che una dieta pro-infiammatoria colpisce i sottotipi di cancro al seno più frequenti, con l’eccezione del cancro al seno triplo negativo che potrebbe non condividere le stesse vie eziologiche. I regimi dietetici antinfiammatori sono utili per la prevenzione delle malattie in generale e potrebbero essere considerati un mezzo per prevenire il cancro al seno.

DII:

Indice infiammatorio alimentare

BMI:

Indice di massa corporea

ER:

Recettore degli estrogeni

PR:

Recettore del progesterone

HER2:

Recettore 2 . del fattore di crescita epidermico umano

Lo studio CECILE è stato sostenuto da sovvenzioni dell’Istituto nazionale francese del cancro (INCa), della Fondation de France, dell’Agenzia francese per la sicurezza ambientale e della salute sul lavoro (ANSES), dell’Agenzia nazionale francese di ricerca (ANR) e della Lega contro il cancro ( Gran Ovest). Mariem Hajji-Louati è una studentessa di dottorato con borsa di studio dell’Università Paris-Saclay, Ecole Doctorale en Santé Publique.

1. Hanno contribuito in egual modo questi autori: Francesca-Romana Mancini e Pascal Guénel.

affiliazioni

1. Centro di ricerca in epidemiologia e salute della popolazione (CESP), Team Exposome and Heredity, U1018 Inserm, Università Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy, 94800, Villejuif Cedex, Francia

   Mariem Hajji-Louati, Emilie Cordina-Duverger, Nasser Laouali, Francesca-Romana Mancini & Pascal Guénel

Contributi

PG: progettato e condotto la ricerca; MH-L., NL, EC-D.: ha eseguito l’analisi statistica; MH-L., FMR, PG: ha scritto il manoscritto; PG e FMR: hanno la responsabilità primaria del contenuto finale; e tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

autore corrispondente

Corrispondenza con Pascal Guenel “ – hanno concluso i ricercatori.