In una svolta con importanti implicazioni per il futuro dell’immunoterapia per il carcinoma mammario, gli scienziati della UC San Francisco hanno scoperto che il blocco dell’attività di un singolo enzima può impedire a un tipo comune di tumore al seno di diffondersi ad organi distanti.
Mentre studiavano un modello murino che replica le caratteristiche chiave del carcinoma mammario umano in stadio precoce, i ricercatori hanno scoperto che un enzima onnipresente chiamato MMP9 è un componente essenziale delle macchine che promuovono la metastasi del cancro, contribuendo a creare un ambiente ospitale per la formazione di cellule cancerose nuovi tumori metastatici.
“La metastasi è il più grande ostacolo quando si tratta di trattare con successo il cancro al seno e i tumori solidi in generale“, ha dichiarato Vicki Plaks , ora assistente professore aggiunto nel dipartimento di scienze orofacciali dell’UCSF. “Una volta che un cancro diventa metastatico, non c’è davvero nessuna cura, e l’unica opzione è quella di gestirlo come una malattia cronica”. Plaks co-ha guidato il team che ha fatto la scoperta quando era ancora un borsista post-dottorato nel laboratorio di Zena Werb , professore di anatomia e direttore associato di scienze di base presso l’ UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center .
Quando hanno esaminato il tessuto polmonare nel loro modello di topo, i ricercatori hanno scoperto che MMP9 è coinvolto nel rimodellamento del tessuto sano e nella sua trasformazione in una sorta di rifugio sicuro per la migrazione delle cellule tumorali al seno. Quando le cellule tumorali colonizzano questi siti con l’aiuto di MMP9, sono in grado di iniziare a crescere in nuovi tumori.
Il nuovo studio, pubblicato il 14 novembre sulla rivista Life Science Alliance , mostra che queste metastasi possono essere fermate prima che siano in grado di gettare le basi per la crescita del tumore. Somministrando un anticorpo che ha come target specifico e interrompe l’attività di MMP9, gli scienziati sono stati in grado di impedire al cancro di colonizzare i polmoni dei topi. Ma è interessante notare che l’interferenza con MMP9 non ha avuto alcun effetto sul tumore primario, il che suggerisce che il ruolo primario dell’enzima in questo scenario è aiutare i tumori maligni esistenti a metastatizzare e colonizzare altri organi piuttosto che promuovere la crescita di tumori primari stabiliti.
Prima di questo studio, Werb e altri avevano scoperto che MMP9 svolge un ruolo importante nel rimodellamento della matrice extracellulare (ECM): un patchwork di biomolecole trovato al di fuori delle cellule che fornisce struttura e forma agli organi, aiuta le cellule a comunicare tra loro e stabilisce un microambiente che promuove la salute delle cellule, tra le sue molte altre funzioni. Sebbene MMP9 fosse noto per essere coinvolto nel cancro, in particolare nel rimodellamento dell’ECM per costruire nicchie tumorali ospitali a tumori maligni, il suo ruolo nelle prime fasi della metastasi non era stato completamente esplorato.
“Molti studi che hanno esaminato la formazione di nicchia metastatica nel carcinoma mammario si sono concentrati sui tumori in fase avanzata, quando i tumori sono abbastanza progrediti. Ciò che distingue il nostro studio è che abbiamo scelto di concentrarci su processi che alterano il tumore e il microambiente metastatico all’inizio. Questo approccio ci ha permesso di dimostrare che MMP9 conta davvero nelle prime fasi ”, ha affermato Mark Owyong, co-autore principale del nuovo studio con Jonathan Chou , ricercatore clinico presso la UCSF School of Medicine. Owyong, Chou e Plaks hanno condotto la ricerca come membri del laboratorio Werb.
Il primo suggerimento che MMP9 potrebbe essere coinvolto nelle metastasi allo stadio iniziale proveniva da dati di espressione genica disponibili al pubblico da biopsie cliniche sul cancro al seno. Mentre setacciano questi dati, i ricercatori hanno notato che i livelli di MMP9 erano elevati nella malattia metastatica.
Per studiare ulteriormente il ruolo di MMP9 nelle metastasi, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino unico di carcinoma mammario “luminale B”, che è tra le forme più frequentemente diagnosticate della malattia. “Abbiamo selezionato il modello perché è uno dei pochi che cattura la naturale progressione del carcinoma mammario, imitando da vicino la progressione della malattia sperimentata dai pazienti”, ha detto Owyong.
In una serie chiave di esperimenti, i ricercatori hanno iniettato cellule tumorali in topi che avevano un carcinoma mammario in fase iniziale ma nessuna metastasi riconoscibile. Hanno scoperto che le cellule colonizzavano i polmoni e formavano nuovi siti di crescita tumorale. Ma quando queste cellule sono state iniettate in topi geneticamente identici senza cancro al seno, non si sono formate metastasi.
Quando l’esperimento è stato ripetuto nei topi con carcinoma mammario in fase iniziale il cui gene MMP9 era stato eliminato, si è verificata una riduzione significativa delle dimensioni dei tumori polmonari metastatici, sebbene non vi siano stati effetti sul tumore del tessuto mammario primario. Questi risultati suggeriscono che MMP9 è necessario per promuovere la metastasi, ma non è essenziale per la crescita continua del tumore primario.
“Questo è stato un risultato molto promettente e suggerisce che un paradigma terapeutico focalizzato sull’intercettazione precoce delle metastasi potrebbe offrire una nuova strada per il trattamento di alcuni tipi di tumore al seno.” –Vicki Plaks. Risultati simili sono stati osservati quando i ricercatori hanno interrotto l’attività di MMP9 con un anticorpo unico che ha come target specifico la forma attivata dell’enzima. I ricercatori hanno iniettato cellule tumorali in questi topi, seguite da iniezioni dell’anticorpo ogni due giorni. Alla fine del regime di trattamento, i ricercatori hanno ispezionato i topi e hanno visto una riduzione significativa del numero e delle dimensioni delle metastasi polmonari nei topi che hanno ricevuto l’anticorpo rispetto a quelli che non lo hanno fatto.
I ricercatori hanno anche scoperto che l’interferenza con l’attività MMP9 ha aiutato a reclutare e attivare le cellule immunitarie che combattono il cancro in siti metastatici, un risultato con importanti implicazioni per il trattamento di alcuni tipi di carcinoma mammario metastatico con l’immunoterapia. Le immunoterapie agiscono arruolando il sistema immunitario per trovare e uccidere le cellule tumorali. Ma alcuni tumori – incluso il carcinoma mammario B luminale, l’obiettivo principale del nuovo studio – non soccombono all’immunoterapia. Secondo Plaks, ciò è dovuto al fatto che, oltre ai loro effetti diretti sulla crescita metastatica, MMP9 svolge anche un ruolo importante nel rimodellamento dell’ECM e nella costruzione di barriere a maglie attorno ai siti metastatici che aiutano ad escludere le cellule immunitarie. Questo potrebbe spiegare perché alcune cellule tumorali metastatiche sono in grado di eludere l’assalto immunitario innescato dalle immunoterapie.
Ma il nuovo studio mostra che quando MMP9 è inabile, i siti metastatici potrebbero non essere più in grado di tenere a bada le cellule immunitarie. Plaks ritiene che ciò rappresenti un passo importante per rendere il cancro al seno più suscettibile alle immunoterapie che si sono dimostrate efficaci contro altre forme di cancro. “Questi risultati arrivano in un momento entusiasmante dell’immunologia del cancro, con gli anticorpi diretti contro MMP9 che vengono attivamente esplorati per uso clinico nell’industria biotecnologica“, ha affermato Plaks. “C’è stato un grande interesse nel tentativo di usare l’immunoterapia per trattare i tumori al seno metastatici di tipo B luminale, ma finora il successo è stato limitato. Il nostro lavoro indica che un approccio combinato di immunoterapia con anticorpi mirati all’attività di MMP9 potrebbe effettivamente avere successo. ”
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